肝移植术后HCV抗病毒治疗进展

2018年6月9日-10日，第七届亚洲肝炎和艾滋病学术会议（7thAsianConferenceonHepatitisandAIDS，ACHA）在北京举行。大会名誉主席北京大学庄辉院士在闭幕式上说，此次参会人员90%以上为一线医疗工作者，会议规模历届最大，影响面最广，来自全球9个国家、国内30多个省市的600余名代表参会。大会主席是北京清华长庚医院董家鸿院士，肝胆内科主任黄缘教授担任会议的执行主席，她在会上介绍了肝移植术后HCV感染的抗病毒治疗进展。主要内容整理如下。

肝移植术后HCV抗病毒治疗值得关注

全球每年约有140万患者死于病毒性肝炎及其相关疾病，其中，约65.8万（47%）死于HBV相关疾病，约67.2万（48%）死于HCV相关疾病。中国慢性HCV感染率约为0.7%（0.5%~0.8%），据此推算，中国HCV感染人口近1000万例（980万），构成庞大的潜在肝移植人群。根据2011年中国肝移植注册网（CLTR）资料，中国肝移植受体中，HBV相关疾病占78.3%，HCV相关疾病占6.49%。

肝移植术后，如果HCV未能得到有效的预防和治疗，移植肝容易发生纤维化、肝硬化甚至肝功能衰竭，因此，肝移植术后HCV感染的抗病毒治疗值得关注。中华医学会肝病学分会、美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肝脏研究学会（EASL）、亚太肝脏研究学会（APASL）和国际肝移植协会（ILTS）等各大学会指南均推荐直接抗病毒药物（DAAs）方案用于治疗肝移植术后HCV感染患者。

肝移植术后HCV抗病毒治疗的适应证、治疗时机

肝移植术后HCV抗病毒治疗的绝对适应证为HCVRNA阳性/HCV复发，包括：①受体术前HCV慢性感染、术后HCV复发或再感染；②受体接受抗-HCV或HCVRNA阳性供体，术后血HCVRNA阳性；③受体术前抗病毒，未完成疗程，术中及术后应继续完成。

治疗时机：移植稳定后，尽早开始抗病毒治疗，APASL建议在移植后1~3月，EASL建议在移植后3个月，开始治疗。当出现纤维化淤胆性肝炎（FCH）、中重度肝脏纤维化或门静脉高压的情况时，患者需要补救治疗。

对于HCVRNA阳性受体，应在移植稳定后尽早开始抗HCV治疗，治疗方案的选择常常需要考虑到安全性、有效性及耐受性等方面，如果供体也为HCVRNA阳性，并且与受体的HCV基因型不同，则应首先考虑选择索磷布韦/维帕他韦（SOF/VEL）、格卡瑞韦/派仑他韦（GLE/PIB）或SOF/达拉他韦（DCV）等全基因型方案。

对于HCVRNA阴性受体，如果供体为抗-HCV阳性、HCVRNA阴性，应该于术后2~4周，检测HCVRNA定量，对术后HCVRNA转阳者，进一步检测HCV基因型，尽早根据感染HCV病毒基因型给予抗病毒治疗。

如果供体或受体曾有DAAs治疗史，在抗病毒之前，应考虑耐药相关替代（RASs）检测，筛查是否存在耐药可能性；只有临床紧急情况下，HCVRNA阴性受体才可接受抗-HCV阳性且HCVRNA阳性的供体，供体HCVRNA情况不明时，应按HCVRNA阳性对待，术后应尽早开始抗病毒治疗。

肝移植术后HCV抗病毒治疗前的评估

（1）寻找导致肝病的其他病因：是否合并HBV、HIV等血源性病毒感染，是否并存自身免疫性、遗传代谢性、酒精性肝病或药物性肝损伤以及心脏疾病、肾损害等。

（2）疾病严重程度评估：首选应用无创性检测方法，对肝脏弹性以及有无肝硬化进行评估；通过腹部超声或其他影像学及肿瘤标志物检测，筛查肝细胞癌（HCC）发生。

（3）HCV病毒定量检测：应用敏感的试剂，定量检测HCVRNA水平（下限≤15IU/mL），HCVRNA定量检测不可及时，亦可定量检测HCV核心抗原。

（4）HCV基因型（GT）：检测基因型，根据基因型选择治疗方案，若没有条件检测，可以给予泛基因型DAAs治疗。

（5）病毒耐药检测：检测RASs对经治患者DAAs方案选择具有指导意义。

肝移植术后HCV抗病毒治疗原则及方案

HCV基因组的开放读码框分为结构区和非结构区，其中，非结构蛋白区包括P7和NS2、NS3、NS4和NS5区，负责病毒装配和编码蛋白酶、依赖RNA的RNA聚合酶等功能蛋白，在病毒复制中起到非常重要的作用，为DAAs的治疗靶点。

现有DAAs主要包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂。其中，阿舒瑞韦（ASV）、达拉他韦（DCV）、西美瑞韦（SMV）、帕立瑞韦（PTV）、奥比他韦（OBV）、达塞布韦（DSV）、Glecaprevir（GLE）、Pibrentasvir（PIB），索磷布韦（SOF）、雷迪帕韦（LDV）、维帕他韦（VEL）、伏西瑞韦（VOX）、格佐普韦（Grazoprevir）、Elbasvir、丹诺瑞韦（DNV）、瑞维达韦（RDV）等多种DAAs已经在中国获批上市。

选择肝移植术后HCV抗病毒治疗方案时，既要考虑安全性、有效性、耐药性和药物可及性，还要注意DAAs与移植术后常用抗排异药物的相互作用（DDI）问题。其中，硫唑嘌呤和伊纳西普与常用DAAs无临床显著DDI，西罗莫司、他克莫司和麦考酚酯与OBV/PTV/r+DSV等DAAs方案有潜在的DDI，可能需要调整剂量、改变用药时机和增加监测，而环孢素在与SOF/VEL/VOX、GZR/EBR或SIM同时使用需谨慎对待DDI。

2018年EASL最新指南推荐移植术后HCV抗病毒治疗的一线方案包括SOF/VEL、GLE/PIB（全基因型）和SOF/LDV（GT1/4/5/6）：无肝硬化或肝硬化代偿期患者可以应用SOF/VEL或SOF/LDV方案治疗12周，肾功能不全（eGFR<30ml/min/1.73m2）患者可以应用GLE/PIB治疗12周，肝硬化失代偿期（CTPB/C级）患者可以应用SOF/VEL或SOF/LDV方案治疗24周，或者上述方案+利巴韦林（RBV）治疗12周。

HCV抗病毒治疗期间的监测

疗效及安全性：2018年EASL最新指南推荐，基线以及治疗结束后12周、24周时，监测HCVRNA和ALT水平，如果有提示性症状，也应复查ALT；GFR下降者使用SOF，基线、治疗4周、8周、12周或治疗结束时，监测肾功能；应用含RBV的方案时，监测血红蛋白。

停药指征包括：①合并严重不良反应；②ALT升至10×ULN；③ALT升高不足10×ULN，但伴有明显乏力、恶心、头痛、黄疸或胆红素、ALP、国际标准化比值（INR）升高；④合并严重细菌感染。

总之，肝移植术后HCV抗病毒治疗应该受到高度重视，HCVRNA阳性/HCV复发患者移植手术稳定后，应尽早开始抗病毒治疗。一线治疗方案如：SOF/VEL、GLE/PIB（全基因型）和SOF/LDV（GT1/4/5/6），治疗12周。选择抗病毒治疗方案时，建议从安全性、有效性、耐药性和药物可及性等多个方面综合考虑，并且还要关注DDI问题。