张鸿飞教授 谈谈儿童乙肝治疗的几个问题

全球2.4亿人为慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，每年有65万人死于乙型肝炎（乙肝），据推算超过80%的死亡感染源于儿童期。随着乙肝疫苗的普及，大部分国家儿童乙肝HBsAg携带率明显降低，2014年我国1~4岁、5~14岁和5~29岁HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%。但是，我国是乙肝大国，儿童乙肝人群基数仍然很大，估计我国儿童HBV感染人数大约222万。

虽然乙肝在儿童和青少年期是一个相对良性的过程，但仍有部分儿童感染者发生严重的肝硬化甚至肝癌，发现的最小肝癌患者仅8个月。另外，成人期肝病大多是由儿童期肝病延续而来，如果乙肝在儿童期得到有效治疗，成人期肝炎和终末期肝病也会大大减少。因此，儿童期乙肝的诊断、治疗和预防尤其重要。

但是，肝病医生对于儿童该不该治、用什么药治、治疗效果好不好等方面还存在一些困扰。为此，本刊特邀菊梅医生集团及北京长峰医院肝病中心首席专家张鸿飞教授，针对儿童乙肝治疗关注的几个话题进行撰文。

一、儿童期治疗乙肝效果会好吗？

与成人抗病毒治疗的目标类似，儿童慢性乙型肝炎（CHB）治疗的目标是通过长期抑制病毒复制，减轻炎症和肝纤维化，降低肝病进展，减少肝硬化、肝癌的发生，从而改善生活质量和提高长期生存率。治疗终点是达到长期维持病毒学应答（HBVDNA检测不到）、HBeAg血清学转换，争取获得持久的HBsAg消失，HBsAg血清学转换。

根据国内外指南推荐，CHB是否行抗病毒治疗通常考虑以下几个指标：HBVDNA复制，谷丙转氨酶（ALT）水平，HBeAg是阳性还是阴性，肝脏病理学改变。随着治疗指南的不断更新，目前乙肝治疗节点逐步前移，这不但体现在临床指标，比如从ALT>2×ULN，到ALT轻度升高甚至正常或仅体现为组织病理学改变，另一方面体现在治疗年龄上。

既往干扰素（IFN）治疗提倡在40岁之前，后来提前到30岁之前，现在很多专家认为，如果提前到儿童期进行治疗，可能会取得更好的效果。另外，临床上仅依据病原血清学和ALT检查约有21%的亚临床活动性CHB得不到治疗，因此不宜片面将ALT水平升高作为CHB抗病毒治疗的必要条件，必要时需要获取肝脏组织学证据或综合考虑多种因素尤其肝癌家族史情况。

近期有中国专家团队参与的全球0151研究，探讨了关于聚乙二醇干扰素（PegIFN）α-2a在3~18岁HBeAg阳性免疫活动期儿童患者中的疗效和安全性，全球共32个中心、中国6个中心参加。结果发现，与对照组相比，治疗组HBeAg血清学转换率（26%vs3%）、HBeAg消失率（26%vs3%）、HBVDNA不可测（17%vs1%）、表面抗原消失率（8.9%vs0%），均明显高于对照组，而干扰素治疗后成人表面抗原消失率仅为3%~6%。

所以只要进行合适的治疗，儿童抗病毒治疗的效果要好于成人。以前所说的亚洲人难治、男性难治、儿童难治的观点已经过时；目前，美国FDA已经通过PegIFN用于儿童乙肝治疗的一级证据。

二、儿童乙肝抗病毒治疗可以选择哪些药物？

儿童期乙肝的治疗药物包括两大类。一类是干扰素，包括长效干扰素和短效干扰素。大量的研究表明，儿童HBV感染后应用干扰素抗病毒治疗具有重要意义，可使20%~40%的患儿HBeAg血清转换和ALT复常。干扰素是可以用于一岁以上小儿的，早期干扰素曾用于幼儿中枢神经系统感染、消化道感染、CMV感染等，在儿童丙型肝炎的抗病毒治疗中也发挥了重要的作用，一直也是治疗儿童乙肝很重要的药物。至于长效和短效干扰素哪种效果更好，也是好多人关心的问题，根据我们的实践经验，只要使用剂量足够，短效干扰素可以达到和长效干扰素同样的疗效。

另外一类是口服抗病毒药物。最早使用而且效果也不错的有拉米夫定（LAM），但是LAM的使用也存在着一个问题，就是产生耐药，产生耐药后会大大增加治疗的难度。目前可用于2岁以上12岁以下儿童的抗病毒药物有：LAM、阿德福韦酯（ADV）和恩替卡韦（ETV）。LAM之前常用于1~2岁的活动性肝炎或者联合治疗。由于LAM和ADV的高耐药发生率、低耐药屏障，其他国家已经不再使用，但是由于我们国家的国情和种种因素，这2种药物在我们国家还在继续使用。

ETV具有强的抗病毒作用和高耐药屏障，目前有来自全球的研究表明ETV在初治儿童中的安全性和有效性与成人相似，而且发现对生长发育没有影响。目前中国乙肝治疗尚没有核苷类抗HBV药物针对2~12岁儿童CHB的适应证，在充分知情同意的情况下，2~11岁可选用ETV治疗，12~17岁可选用ETV或TDF治疗。

核苷（酸）类似物（NAs）治疗乙肝，效果确切，安全性好，但是这类药物只能抑制病毒复制，不能完全清除病毒，而且长期使用也有可能诱发病毒变异，使用时需要首选抗病毒活性强、高耐药屏障、安全性高的药物，以防止耐药的发生。干扰素具有重要的免疫调节作用，通过提高机体的抗病毒能力达到抗病毒目的，在某些患儿争取达到HBeAg转换、HBsAg消失、抗-HBs的理想终点。所以，中国儿童乙肝，有条件的话不要放弃干扰素的使用。

另外，联合治疗能有效提高抗病毒治疗疗效。在ETV联合IFN治疗的研究中发现，二者联合使用，乙肝HBsAg转阴率可高达27%，HBeAg转换率达到89%~90%，所以有了好的药品，还需要医生提供好的治疗方法，二者缺一不可，可以最大程度使患者获益。

三、儿童抗病毒治疗的疗程

乙肝抗病毒的疗程仍是一个尚有争论的问题，可参考成人。目前指南推荐，HBsAg血清学转换后巩固治疗12个月可考虑停药，但是不管使用哪种药物或已经巩固治疗多长时间，停药后都可能存在病毒反弹的风险。所以停药后，至少每一年要每3个月随访一次，监测病毒、ALT、临床进展等。

干扰素基本疗程6个月，如考虑未应答需继续观察6~12个月再考虑换用其他药物。使用NAs治疗的患儿，如果未实现HBeAg血清学转换，HBeAg阴性CHB及肝硬化患儿需长期接受NAs治疗，并每3个月监测一次。在儿童患者，如何更好地平衡持续病毒抑制给患者带来的益处与耐药的风险值得进一步研究。

总结：

目前儿童乙肝抗病毒治疗还有很多问题需要进一步研究和解决，比如免疫耐受期患儿的抗病毒治疗，需大规模的药物临床试验评价。另外，年龄因素、病毒基因型等对抗病毒治疗疗效的影响需要进一步评估，对于治疗无应答、耐药以及特殊人群的抗病毒治疗策略的优化，需要多中心临床研究进一步评价。

专家简介

张鸿飞

主任医师，中央保健局专家，菊梅医生集团及北京长峰医院肝病中心首席专家，原解放军302医院青少年肝病诊疗中心主任。任中华医学会小儿感染与肝病学组顾问，中华预防医学会慢性肝病防治学组委员，《中国实用儿科杂志》、《传染病信息》和《中华临床与病毒学杂志》编委。擅长肝脏疾病、感染性疾病、疑难重症肝病的诊治，尤其在各类型小儿肝病和儿童乙型、丙型病毒性肝炎、肝硬化等的诊断及抗病毒治疗方面有很深的造诣。

出诊时间：周一、周二全天；出诊地点：北京长峰医院菊梅肝病中心（北京市丰台区靛厂路291号）；预约电话：13521237434，010-63866192。

专家简介

曲建慧

菊梅医生集团医学总监，原解放军302医院肝脏肿瘤诊疗与研究中心副主任，副主任医师，传染病学博士后。擅长慢性乙型、丙型病毒性肝炎以及肝炎肝硬化的抗病毒、保肝、抗肝纤维化治疗以及原发性肝癌的综合治疗。主持或参加国家自然科学基金、全军医学科技“十二五”科研重点项目、国家“十二五”重大专项等科研项目。主编《肝硬化逆转与治疗》、《脂肪肝与代谢综合征》和《实用基层医生传染病手册》。