感染丙肝之后 身体的这些系统也会受累

据世界卫生组织统计，全球丙型肝炎病毒（HepatitisCVirus，HCV）感染率约为2.8%，约1.85亿人感染HCV，每年因HCV感染导致的死亡病例约35万例。我国2006年血清流行病学调查显示，1-59岁人群HCV流行率为0.43％，在全球范围内属HCV低流行地区。由此推算，我国一般人群HCV感染者约560万，加上高危人群和高发地区的HCV感染者约1000万例，HCV感染一旦慢性化发展为肝硬化和进展期肝纤维化，HCC的年发生率为2%～4%。

HCV具有嗜肝细胞和嗜淋巴细胞特性，可引起慢性肝损伤和多种肝外表现。

肝外表现一方面与HCV感染后引起淋巴组织增生紊乱导致的免疫系统失调有关；另一方面可能与慢性HCV感染造成循环免疫复合物聚集，导致自身免疫性疾病有关。

HCV感染可引起多种肝外并发症，包括自身免疫性甲状腺疾病和2型糖尿病，还有肾损害、神经系统、心血管疾病、HCV感染相关冷球蛋白血症及其导致的系统性血管炎、HCV免疫复合物相关的肾炎、非霍奇金B细胞淋巴瘤、迟发性皮肤卟啉病以及疲劳虚弱。我国HCV感染肝外表现以疲劳、2型糖尿病、肾损害、淋巴结病、发热、甲减等多见[1]。

HCV感染非常普遍，然而，据统计美国350万丙肝病毒感染者中近一半并不知道自己被感染了，85%的HCV感染容易慢性化，最终导致丙肝相关肝硬化及肝癌。因此熟知HCV肝内以及肝外多系统表现，早期识别诊断慢性HCV，达到治愈是非常有意义的。此外，以肝外系统损害为早期或主要临床表现的患者，提示我们要注意丙肝的筛查。

1.甲状腺疾病

01.HCV相关甲状腺疾病发生机制

HCV感染与甲状腺自身免疫疾病具有密切的相关性，HCV感染导致甲状腺功能异常的确切机制并未阐明，目前主张的两种理论：

(1)分子模拟理论；

(2)旁路激活理论。

根据分子模拟理论，HCV感染甲状腺组织后可诱导甲状腺组织表达更多的自身抗原，而HCV蛋白与甲状腺组织抗原有部分共同的氨基酸序列，可引起机体对自身抗原产生交叉免疫反应，造成甲状腺组织的损伤[2]。旁路激活理论认为HCV通过炎症细胞子因子诱导局部炎症反应，导致了静态的自身反应性T细胞的激活，发生甲状腺自身免疫性损伤。

HCV患者甲状腺功能紊乱的发生率较高，慢性丙肝（ChronicHepatitisC，CHC）患者的甲状腺过氧化物酶抗体TpoAb及甲状腺球蛋白TgAb阳性率高于CHB患者，参与丙肝的发生、发展。

研究发现，未应用IFN治疗CHC组TpoAb，TgAb阳性率高于CHB及健康人。因此，目前认为IFN-α治疗CHC是自身免疫性甲状腺疾病发生和甲状腺功能失调的危险因素，合并或不合并混合型冷球蛋白血的女性HCV感染者以及典型甲状腺疾病患者更容易出现自身免疫性甲状腺疾病和甲状腺功能减退，与肝细胞损伤诱发甲状腺功能紊乱有关[3]。

此外，与非HCV感染人群相比，CHC甲状腺乳头状癌的发生率较高，特别是伴有自身免疫性甲状腺疾病的HCV相关肝外表现患者。因此，HCV感染者监测甲状腺功能是非常有必要的。

02.HCV合并甲状腺疾病患者管理

WHO指南及2015年我国丙肝防治指南也推荐，无论有无混合型冷球蛋白血症，HCV感染者若为女性、促甲状腺激素接近临界值、甲状腺过氧化物酶TPOAb抗体阳性、甲状腺低回声者，应该每年监测一次游离甲状腺素、促甲状腺激素、抗甲状腺球蛋白、抗甲状腺髓过氧化物酶抗体和甲状腺超声，CHC需密切监测甲状腺功能与形态以防进展为甲状腺自身免疫性疾病。

2.糖尿病和胰岛素抵抗

肝脏在碳水化合物代谢中起着重要的作用，因此慢性肝脏疾病易合并糖代谢紊乱、糖耐量受损和胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病。

据流行病学研究显示，2型糖尿病患者有较高的HCV感染率。在瑞典进行的全国基于人群的登记研究中，2型糖尿病CHC流行率高于一般人群的2倍（10.6%vs5.5%，P＜0.05）。HCV感染相关糖尿病的患病率在13.6%至67.4%之间，高于其他慢性肝病患者。

在无肝硬化的CHC感染者，或者伴有混合型冷球蛋白血症患者，2型糖尿病的累积发生率明显高于无HCV感染者。HCV患者合并2型糖尿病者自身抗体阳性率高于无2型糖尿病者（34%vs18%）。

尽管多项研究认为HCV感染与糖尿病有关，然而关于HCV相关糖尿病的致病机制目前仍不清楚。此外，临床试验显示抗HCV治疗可改善葡萄糖代谢紊乱，这表明HCV在β细胞发生功能障碍中起到了直接作用。

此外，HCV感染者合并2型糖尿病可促进HCC的发生发展，以及增加肾病相关并发症发生风险。因此，指南建议HCV感染者定期监测血糖、糖化血红蛋白和血脂，早期干预HCV相关胰岛素抵抗、糖尿病。

3.心血管疾病

1.HCV相关心血管疾病发生机制

目前的研究认为HCV感染与心血管疾病（cardiacvasculardiseases，CVD）有关联，机制可能与以下7个方面相关：

1.HCV核心蛋白的表达可能促进了心肌形态学及功能上的改变，最终导致了心肌病的发生；

2.CHC患者有更高的细胞因子水平，对心血管疾病的发病具有潜在的促进作用；

3.肝脏脂肪变性可促进炎症标记物浓度增高和内皮功能障碍，使CHC患者罹患冠状动脉疾病风险升高[4]；

4.HCV感染导致一系列的代谢变化，CHC患者的内膜中层厚度增高[5]，动脉粥样硬化发病率增加；

5.HCV刺激心肌导致肥厚性改变，引起肥厚性心肌病，也可引起扩张型心肌病，当心肌弥漫性坏死时，可诱导充血性心衰，而灶性心肌损害导致室壁动脉瘤，可导致右心室心律失常性心肌病[6]；

6.使用干扰素治疗的CHC患者可出现心衰及心律失常，但大多数停药后可逆转；

7.可能与HCV相关冷球蛋白血症血管炎和自身免疫抗体有关。

2.HCV相关CVD疾病的预防和管理

因此，HCV感染者除了抗病毒治疗外，也要关注CVD的预防和管理，无相关高危因素患者或隐源性卒中风险的患者应进行丙肝病毒和冷球蛋白筛查。

4.HCV感染相关肾损伤

HCV相关肾损伤发生机制

HCV相关的肾损伤包括肾小球和/或间质性损伤。

膜增生性肾小球肾炎（MPGN）1型是最典型、最常见的病理表型，可存在于HCV感染合并混合性冷球蛋白血症综合征，冷球蛋白血症是一种引起局部免疫复合物沉积的淋巴增生性疾病，表现为疲劳、关节炎、肾病和神经系统疾病(如周围神经病变)。

另一方面，无论存在/不存在可检测的血清混合冷球蛋白，MPGN可能作为HCV综合征的一部分而显示为独特的或临床相关的器官受累。

HCV相关性肾病患者可能呈现多种临床特征，包括典型的肾脏症状和1种或多种可能的肾外表现，尤其是它们可能是完全无症状的隐匿性尿异常或多发性血小板血管炎血管炎。冷球蛋白中通常含大量HCV抗原或(和)抗-HCV，冷球蛋白中HCVRNA或抗-HCV水平比血清中更高，混合型冷球蛋白血症综合征是肾脏受累的表现之一[7]。

HCV合并肾损伤药物选择和监测

我国2015年丙肝防治指南建议，合并肾损害患者首选无IFN和无RBV的DAAs治疗方案，药物选择与单纯CHC患者相同。

如果患者的肾小球滤过率（Glomerularfiltrationrate＞60ml／min，DAAs无需调整剂量，如果患者的GFR＜30ml／min或终末期肾病，一般不能应用DAAs，以索非布韦为代表的DAAs都是经肾脏排泄，目前还没有关于其在肾功能不全患者中应用的安全性资料，需调整剂量后应用。

其次也可以选择PR的治疗方案，但RBV和pegIFNα都需要调整剂量。如果患者的GFR为20-40ml／min，应该将pegIFN-2α的剂量降至135μｇ／周，pegIFN-2b的剂量降至１ug·kg·天，同时RBV的剂量也应该调整为200mg/d或200mg，隔日一次。

此外，所有HCV感染患者应定期进行尿液分析，包括沉淀物评估以早期鉴定可能的肾脏疾病的临床发作。尿检异常、水肿、高血压、蛋白尿和/或血清肌酐升高的情况下，可能容易怀疑HCV相关肾疾病。

5.神经系统

HCV相关神经系统疾病发生机制

在HCV感染的患者中，神经精神症状的普遍增加，不受任何先前存在的精神障碍或高风险行为的影响。

丙肝病毒可能对中枢神经系统有直接的生物学影响，机制可能与脑成像中提到的神经炎症，以及外周炎症通过血脑屏障诱导大量促炎细胞因子的释放引起的炎症有关[8]。

各种各样的肝外问题与慢性丙型肝炎有关，包括糖尿病和皮肤症状，如迟发性皮肤卟啉症和扁平苔藓。这些并发症可导致严重的神经精神缺陷，如疲劳、认知障碍、不宁腿综合征、帕金森病和周围神经病变。

1.疲劳和认知功能障碍

慢性丙肝病毒感染与疲劳和认知障碍有关，疲劳是超过50%的HCV感染者最常见的症状，且很难预测。HCVRNA、HCV基因型和肝脏组织学表现与疲劳无关。大量的生活质量指标分析表明，疲劳会影响HCV感染者的生活质量和活动水平。

文献报道了HCV相关认知障碍包括高级执行功能受损(如计划、决策、判断或推理技能)、语言学习能力、回忆和工作记忆方面。这类患者常常会以神经精神症状，如难以集中注意力、注意力不集中、记忆力减退等就诊神经内科。目前研究表明，成功清除HCV病毒可提高注意力、警惕性和工作记忆。

2.帕金森氏病

大多数研究证据支持帕金森氏病和丙型肝炎感染之间的联系，但机制尚不清楚。帕金森病可能是丙肝病毒感染的直接后果，甚至与HCV的治疗有关，或许是由于两种疾病的具有相似的发病机制[9-11]，而丙肝病毒激动了共同的环节。

正如早期发现丙肝抗病毒治疗至关重要一样，早期发现帕金森病是维持生活质量的关键，因此HCV感染患者应警惕运动障碍，询问病人有无运动功能紊乱或震颤是重要的第一步。帕金森氏病呈缓慢进展，早期症状不容易识别。因此，建议丙型肝炎患者行帕金森症状的自我监测，方法是观察震颤、行动迟缓或言语变化，或许可早期诊断帕金森病，并做到早期干预，改善患者生活质量。

3.周围神经病变

神经病变是由感觉神经元和运动神经元的崩溃引起的，它阻止了中枢神经系统和周围神经系统之间的正常信号传导。HCV感染的神经病变机制可能是由炎症和冷球蛋白血症等间接因素引起的，这些因素使免疫球蛋白沉淀并聚集在一起[12]。

据报告大约10%的CHC患者有周围神经病变，且最可能发生在冷球蛋白血症患者。患者可表现为运动神经问题，如感觉减退或感觉障碍，如麻木、灼烧或刺痛，或剧烈疼痛。神经病变有多种表现形式，很难确定病因。

由于HCV感染者的神经病变较难识别，对患者来说，记录疼痛日记以发现诱因或确定哪种疗法效果最好可能是有用的，尽管神经病变难以减轻，但可帮助医生选择药物，改善症状。

HCV相关神经系统疾病管理

我国2015年丙肝防治指南建议有精神病史的HCV患者，条件允许可考虑予以无IFN的DAAs抗HCV治疗，期间前应评估精神状态以及药物间的相互作用，必要时予以抗精神类药物治疗。目前尚无HCV感染者合并神经系统的筛查和预防策略，HCV感染与神经系统疾病因果关联尚处于研究阶段，有待进一步研究阐明。

综上，HCV感染者的肝外并发症相互影响。意识到HCV感染的肝外表现相互关联是非常重要的，比如HCV感染者罹患CVD增加，可能增加周围神经病变、糖尿病、HCV相关肾病的发生，甚至导致脑卒中等不良临床结局。因此重视抗病毒治疗的同时也要关注HCV感染肝外表现，必要时完善相关的筛查和预防管理，提高HCV感染肝外表现的认知度，做到早期预防，早诊早治，改善患者生存质量。