丙肝治疗意见 诊断,治疗目标及治疗前评价

编者按：2018年欧洲肝脏研究学会（EASL）年会召开之际，同时颁布了EASLRecommendationonTreatmentofHepatitisC2018，对HCV的诊断和治疗在很多方面提供了全新的指导意见，对我国的临床实践有一定的指导和参考价值。《国际肝病》特此邀请中南大学湘雅二医院陈军教授总结相关要点，包括急慢性丙型肝炎的诊断，治疗目标和终点，治疗前评价，直接抗病毒药物（DAA）治疗的禁忌证，DAA药物种类、疗效及安全性，DAA方案选择，特殊人群的治疗，以及药物的相互作用（DDI），详见本刊4月23日微信。

1.急慢性丙型肝炎的诊断

绝大部分HCV感染者的HCV抗体检测为阳性，但在HCV感染早期和免疫低下患者中，HCV抗体检测为阴性。因此，在急性HCV感染早期和免疫低下患者中，单纯依赖抗HCV检测，有可能误诊漏诊。在某些患者中，随着自发或者治疗后的病毒清除，HCVRNA保持阴性，而HCV抗体滴度可以下降甚至最终消失。

HCV核心抗原（coreantigen）是HCV复制的标志物，可以替代HCVRNA检测，成为急慢性HCV感染的诊断指标，在没有条件进行HCVRNA检测的医疗机构，可以采用核心抗原检测作为替代（A1）。HCV核心抗原可在HCVRNA出现几天后在血清中检测出，只有极个别病例检测不出。急性HCV诊断依据包括检测出抗HCV由无到有的转换过程，其次，尽管HCV抗体阴性，但临床表现和实验室检测符合急性肝炎改变，有近期HCV感染暴露史，这些急性期患者几乎都会有HCVRNA（或核心抗原）阳性，也有患者会有几周的间歇期检测不到HCVRNA（或核心抗原），针对这部分患者，建议12周和24周重新检测HCVRNA和核心抗原，以明确是否病毒已经在急性期完全清除（A1）。

以上意见对提高急性HCV诊断很有价值，如果仅对患者进行抗HCV检测，不能明确是否急性HCV感染，对有急性肝炎表现但具体原因不明的患者，很有必要进行HCVRNA和HCV核心抗原检测。

慢性HCV的诊断主要依据抗HCV和HCVRNA（或核心抗原）检测，自发的病毒清除很少在初次感染4～6个月以后发生，因此，慢性HCV可以以此作为期限。

2.治疗目标和终点

抗HCV治疗目标为阻止HCV相关的肝脏和肝外疾病的发生，提高生活质量，减轻症状，阻止进一步传播（A1）。SVR12和SVR24在欧洲和美国都被认可为可以接受的治疗终点，SVR12和SVR24的一致性超过99%（A1）。但对于不能采用高敏HCVRNA检测的地区（检测下限高于1000IU/mL），建议以SVR24作为治疗终点（B1）。对于治疗前核心抗原阳性患者，也可以将治疗后24周核心抗原检测不到，作为治疗终点（A1）。

DAA是否会增加肝癌的发生率，围绕这一问题的争论一度十分激烈。本次EASLRecommendation明确指出，对于进行性肝纤维化（METAVIR评分F3）和肝硬化（F4）患者，SVR可以减少失代偿肝硬化和肝癌的发生，但不能完全消除肝癌的发生风险，对这部分患者有必要进行肝癌的监测（A1）。因此，可以认为DAA治疗是可以让这些患者获益的，肝癌的发生可以归结为治疗过晚，患者自身肝病进程过快。

3.治疗前评价

治疗前需对可能影响疗效的因素进行系统评价，包括有无其他肝病、是否合并HIV或HBV感染、有无饮酒史、心脏疾病、肾功能不全、自身免疫性疾病、遗传和代谢性疾病等。对于对HAV和HBV无免疫力的患者，建议接种甲肝疫苗和乙肝疫苗（A1）。对于肝脏疾病的严重程度评价，尤其是肝纤维化和肝硬化程度评价尤其重要（A1）。对于慢性丙型肝炎患者，建议有条件都进行无创性肝脏弹性检测，因此，无创性肝脏弹性检测对于医生判断患者肝纤维化或肝硬化程度，是非常重要的检测手段。但对于治疗后的肝纤维化程度评价，不建议使用这些无创检测，因为在这种情况下，这些检测被证实为不可靠。

在治疗前对HCV基因型和亚型的检测，尤其是基因1型（1a或1b）的检测是有必要的，以指导治疗药物和疗程的选择，但在检测费用和手段有限的地区，也可不进行基因型检测，采用泛基因型药物治疗（A1）。对于HCV耐药性的检测，由于目前尚无标准的检测试剂盒，而且指南推荐的一线抗病毒药物基本不需要进行耐药性检测，因此，不推荐在治疗前进行耐药性检测（B1）。但对于无法获得一线药物的地区，治疗前进行对NS5A抑制剂的耐药检测（氨基酸24-93）是有必要的（B2）。

4．DAA治疗的禁忌证

除了NS3-4A蛋白酶抑制剂不得用于Child-pughB级和C级失代偿肝硬化患者，索磷布韦在eGFR＜30mL/min/1.73m2的严重肾功能不全患者中慎重使用外，对于正在使用某些细胞色素P450（CYP）/p-糖蛋白（P-gp）诱导剂（如利福平、卡马西平、苯妥英钠）的患者，禁忌使用所有的DAA药物，因为P450（CYP）/p-糖蛋白（P-gp）诱导剂会显著降低DAA血药浓度，导致治疗失败（A1）。这也提醒我们，在采用以上药物进行抗结核、癫痫等治疗时，尽可能不同时使用DAA抗病毒治疗。

“DAA药物种类、疗效及安全性”和“DAA方案选择”相关推荐意见及解读详见《国际肝病》4月23日第二条微信。

专家简介

陈军，中南大学湘雅二医院教授、博士生导师，中华肝脏病学学会药物性肝损伤学组委员、湖南省预防医学会肝病委员会主任委员，湖南省药物性肝损伤学组组长，湖南省感染病学会委员，中国医师学会中西医肝病学会常委，湖南省225人才培养计划感染病学学科学术带头人。

以项目负责人承担了国家自然科学基金和多个省部级科研课题。以第一作者或通讯作者发表论文20多篇，其中SCI论文10余篇（包括JournalofVirology,ClinicalGastroenterologyandHepatology），担任多家国际著名刊物（如Hepatology）审稿人。2007年在17届亚太国际肝病年会作为5位获奖者之一获得最高荣誉奖-主席奖（PresidentialAward）。相关研究成果获得湖南省科技进步奖三等奖、湖南省医学会二等奖。以第一完成人获得国家发明专利1项。

教学曾获得中南大学优秀教学质量奖、湘雅医学院青年教师十佳课件奖、湘雅二医院优秀脱产教师奖。