HCV肝外表现研究现状（二）

（三）可能相关

1、干燥综合征（siccasyndrome）

干燥综合征是累及多种外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。临床上常侵犯涎腺和泪腺，表现为口、眼干燥症，也可侵犯其他外分泌腺及多个器官而出现多系统损害。约20%-30%的HCV感染者合并干燥综合征。研究发现，使小鼠表达HCV的E1和E2蛋白将导致小鼠出现涎腺炎。有报道称干扰素联合利巴韦林或对HCV感染者的干燥症状有效，但研究的样本量十分有限[10]。

2、甲状腺疾病（thyroiddiseases）

甲状腺功能减退是HCV感染者最常见的甲状腺疾病，特别是接受干扰素治疗的患者。据报道，HCV感染者中有13%合并临床甲状腺功能减退，25%检测到甲状腺自身抗体阳性[7]。在用干扰素抗病毒治疗时，甲状腺自身抗体阳性的患者更易出现甲状腺疾病[7]。

3、肾损害

I型膜性增生性肾小球肾炎是HCV相关性肾损害中最常见的病理类型，可能为混合型冷球蛋白血症性血管炎累及肾脏的表现。一项大型病例对照研究（34204例HCV感染者，136816例无HCV感染的对照）表明，HCV与膜性增生性肾小球肾炎有较强的相关性（OR：4.53，95%CI：3.11-6.60）[9]。此外，有报道显示HCV感染者合并肾功能不全的比例比一般人高出40%。台湾对2267270例糖尿病患者观察8年的队列研究显示，合并HCV感染且未接受抗病毒治疗组的终末期肾病发生率明显高于不合并HCV感染的人群（9.3%（95%CI5.9%-12.7%）比3.3%（95%CI2.3%-4.3%）），而给予聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗能明显降低终末期肾病的发生率（1.1%（95%CI0.3%-2.0%））[11]。其它研究也发现抗病毒治疗对于改善或稳定HCV合并肾损害的肾功能是有益处的。但目前证据主要来自干扰素联合利巴韦林治疗的患者。

4、肺纤维化

肺纤维化最常表现为呼气困难、干咳，组织学表现为肺间质炎症、成纤维细胞增殖和大量细胞外基质的聚集。日本的研究发现丙型肝炎患者特发性肺纤维化发生率明显高于乙肝患者；意大利研究显示特发性肺纤维化患者的丙型肝炎阳性率高达25%，远高于一般人群[12]。关于HCV感染合并肺纤维化的抗病毒治疗，尚未见数据发表。

5、乏力、抑郁和认知功能受损

约1/3丙型肝炎患者存在神经认知功能受损。研究报道，丙型肝炎患者神经认知功能受损发生与否与肝病严重程度并不完全相关。通过对丙型肝炎患者尸检，检测到脑组织中存在HCV基因序列，或可解释HCV引起患者精神神经症状和认知功能受损的原因。干扰素可引起乏力、抑郁和认知功能受损，但与正常对照相比，尚未开始干扰素治疗的患者的生活质量也是明显降低的，而病毒清除后生活质量得到改善，同时MRI证实病毒清除后大脑代谢可以得到改善[7,10]。

6、2型糖尿病和心血管疾病

大量回顾性和前瞻性研究显示，丙型肝炎患者发生2型糖尿病的风险高于普通人群，且随着肝纤维化的进展而增高。发生机制可能与HCV导致肝内外组织胰岛素抵抗有关。当干扰素治疗使病毒清除后，糖尿病的发生率随之降低[7]。

HCV感染者更易出现动脉斑块和血管壁中内膜的增厚，或许与HCV直接作用于血管局部有关。台湾的大规模队列研究表明，HCV使心血管事件的风险增加50%，东西方研究均证实干扰素抗病毒清除HCV后能明显降低这一风险[7]。关于DAA抗病毒治疗是否能降低糖尿病和心血管事件的发生率，有待相关数据的积累。

7、炎性关节炎

一项系统综述显示，10970例HCV感染者中类风湿样关节炎患者有33例（1%），而在199568例无HCV感染的对照中类风湿样关节炎患者有171例（0.09%），提示HCV与类风湿样关节炎可能有关[13]。

二、HCV肝外表现患者的抗病毒治疗

ISG-EHCV建议，除非由于HCV以外因素导致患者预期生存时间缩短（如转移癌），否则HCV肝外表现患者均应接受抗病毒治疗。证据表明，清除病毒不仅有利于HCV导致的肝病，还能改善冷球蛋白血症性血管炎、B细胞型NHL、肾损害、认知功能受损、2型糖尿病和心血管疾病。对于PCT、扁平苔藓、干燥综合征、甲状腺疾病、肺纤维化和炎性关节炎等情况的抗病毒治疗，多为个案报道，疗效不尽一致。DAA的应用经验主要来自于合并CV的患者，其它即使有，也仅限于个案。患者存在明显肝纤维化，宜选用DAA方案。同时应联合相关专业医师讨论，制定个体化治疗方案。若选择含利巴韦林的抗病毒方案，需关注利巴韦林导致贫血的不良反应。

ISG-EHCV建议在医疗资源相对不足的地区，优先治疗病情相对严重的EHM患者，优先度依次为：CV、B细胞NHL、风湿或自身免疫相关的全身性疾病（如干燥综合征、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）、器官特异性自身免疫病（如甲状腺炎）、非特异性全身表现（如乏力、慢性疼痛、纤维肌痛）。

治疗前应对HCV肝外表现患者进行全面的病史采集、体格检查和实验室检查，并对肝外表现做出准确诊断和病情严重程度分级（表1）[1]。

各器官肝外表现严重程度分级[1]

从全球来看，HCV肝外表现的临床治疗数据仍十分短缺，尤其是DAA治疗的数据。我国约有1000万HCV感染者，按所估计的约75%在其一生中出现至少一种肝外表现，我国应该有大量HCV肝外表现患者。然而或许由于患者分散在不同科室，或肝外表现诊断不足，其研究相对较少，其中临床治疗数据尤为缺乏。目前亟需内科、风湿、内分泌、自身免疫和血液等科室的共同合作，若在临床中发现相关表现时，应考虑到可能存在HCV感染；同样地，当接诊丙型肝炎患者时，也应警惕肝外表现的发生。同时，各医疗机构间需加强合作，建立数据库，分享临床数据。