丙型肝炎合并疾病的潜在药物相互作用

摘要

根据中国城镇医保数据库分析慢性丙型肝炎常见合并疾病和合并疾病的常用药物，分析丙型肝炎直接抗病毒药物（DAAs）的代谢途径，推测不同药物潜在的药物相互作用，并根据利物浦大学丙型肝炎药物相互作用网站验证，提出了慢性丙型肝炎合并其他疾病时，DAAs选择和其他药物选择的建议流程。

目前全球约有7100万人感染丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）[1]，我国HCV感染者约979万[2]。16%的感染者持续20年感染会出现肝硬化，部分甚至发展为肝癌[3-5]。亚洲慢性丙型肝炎（chronichepatitisC，CHC）患者经过干扰素α/聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林（ribavirin，RBV）可获得65%～90%的持续病毒学应答（sustainedvirologicalresponse，SVR）率[6]，而直接抗病毒药物（direct-actingantiviralagents，DAAs）治疗后出现持续病毒学应答高达90%以上[7]。然而在真实世界中，CHC患者可能合并失代偿期肝硬化、肝癌或者其他疾病，如糖尿病、高血压、冠心病等情况[8]，这部分特殊人群用药容易引发药物相互作用（drug-druginteractions，DDI），如何选择用药配伍，指导用药，避免DDI是DAAs时代亟需解决的问题。针对这个问题，本文基于目前推荐的DAAs和各种合并疾病的常用药物进行代谢比较，找出可能的DDI并做出用药推荐。

一、目前推荐的DAAs药物特点

目前推荐使用DAAs，均可用于治疗基因1型HCV感染，其中以下5种药物组合具有全基因型效能：glecaprevir/pibrentasvir，索磷布韦（sofosbuvir，SOF）+RBV，SOF+达拉他韦（daclatasvir，DCV），SOF/维帕他韦（velpatasvir，VEL），SOF/VEL/伏西瑞韦（voxilaprevir，VOX）。SOF+RBV和SOF/LDV可用于12～18岁的青少年患者。SOF+RBV、SOF+DCV、SOF/雷迪帕维（ledipasvir，LDV）和SOF/VEL可用于Child-PughC级的患者，但在肾小球滤过率低于30ml·min-1·（1.73m2）-1的肾功能不全患者中使用时，SOF需要降低每日剂量至200mg，需密切观测药物的不良反应。

目前常见DAAs代谢中酶类和转运体的作用和效能[9-17]，除OBV（ombitasvir）、pibrentasvir、SOF和LDV外，多数DAAs通过细胞色素P（CYP）450酶代谢，若与CYP450酶抑制剂或诱导剂合用则可能产生DDI。部分药物还是CYP450酶的抑制剂，如利托那韦（ritonavir），与其他药物合用时，可能会增加以CYP450酶为底物药物的最高药物浓度从而加大不良反应发生的可能性。同理，不同转运体的抑制剂可加大相应转运体底物的DAAs的药物浓度，作为转运体抑制剂的DAAs也可提高相应转运体底物的药物的浓度。见表2。

二、丙型肝炎合并疾病药物特点

1.糖尿病药物特点：糖尿病用药[18-28]中，糖苷酶抑制剂（阿卡波糖和伏格列波糖）和二甲双胍在肝内几乎不代谢。大部分磺酰脲类促胰岛素分泌剂在肝内主要经过CYP2C9代谢，其中格列吡嗪是有机阴离子转运多肽（organicaniontransportingpolypeptides，OATP）1B1抑制剂。非磺酰脲类促泌剂中瑞格列奈以CYP2C8代谢为主，那格列奈以CYP2C9代谢为主。噻唑烷二酮类药物中吡格列酮和罗格列酮均经过CYP450酶代谢。而西他列汀则经过有机阴离子转运体（organicaniontransporter，OAT）3、OATP4C1和P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）转运。见表3。

2.高血压药物特点：降压药[29-59]使用中，大多钙离子阻滞剂（calciumchannelblocker，CCB）经过肝药酶CYP3A4代谢，硝苯地平和氨氯地平经过P-gp转运。β受体阻滞剂中美托洛尔经过CYP2D6代谢，但普洛萘尔可经CYP2D6、CYP1A2、CYP2C19代谢，而且是P-gp的底物，与DAAs发生DDI的可能性较其他β受体阻滞剂大。血管紧张素II受体阻断剂（angiotensinⅡreceptorblocker，ARB）以CYP2C9酶代谢为主，如缬沙坦、氯沙坦，转运体以OATP为主，如缬沙坦、替米沙坦。利尿剂中呋塞米、托拉塞米和引达帕胺均是多种肝药酶的底物，易发生DDI。虽然多数血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）不经过CYP450酶代谢，但贝那普利和依那普利分别经过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferases，UGT）和OATP1B1转运，可能引起DDI。见表4。

3.冠心病药物特点：冠心病用药[60-70]中，CCB和β受体阻滞剂的代谢特点同高血压用药。他汀类药物除普伐他汀外均经过CYP450酶代谢，均以CYP3A4和CPY2C9为主。除匹伐他汀经过UGT外，多数经过OATP转运。见表5。

4.胃十二指肠炎/溃疡药物代谢特点：胃十二指肠炎和胃十二指肠溃疡的用药[71-90]种类相似，因此将其并述。质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor，PPI）均经过CYP2C9或（和）CYP3A4酶代谢，其中奥美拉唑也是CYP2C19的抑制剂。西咪替丁和克拉霉素为CYP3A4的抑制剂。而抗幽门螺杆菌药物中甲硝唑和替硝唑均为CYP3A4酶的底物。见表6。

5.高脂血症药物特点：治疗高脂血症的药物[91-95]主要为降胆固醇的他汀类和降甘油三酯的贝特类，洛伐他汀为肝药酶CYP3A4和转运体OATP1B1和乳腺癌耐药蛋白的底物，其他的他汀类药物与冠心病用药一致。贝特类药物中非诺贝特经过多种肝药酶代谢，苯扎贝特主要通过羟基化代谢而非CYP450系统代谢。其他新型的降脂药物中，普罗布考为CYP3A4和OATP1B1的底物。见表7。

6.睡眠障碍及精神类疾病药物特点：睡眠障碍与精神类疾病用药[96-115]重叠，因此在此并述。除氟哌噻吨、劳拉西泮和奥沙西泮不经过CYP450酶系统而通过转运体UGT排泄外，其他精神类药物均经过不同的CYP450酶系统代谢，部分也是相应肝药酶的抑制剂。在合并DAAs时，极易产生DDI。见表8。

7.免疫抑制剂药物特点：免疫抑制剂[116-123]中除了他克莫司、环孢素、来氟米特和西罗莫司外经过CYP3A4酶系统代谢外其他药物均不经过肝药酶代谢。其中环孢素和西罗莫司同时作为P-gp的底物增加了其与DAAs合用产生DDI风险的可能性，尤其是环孢素（为多种转运体抑制剂）。见表9。

8.慢性乙型肝炎、心律失常及甲状腺疾病药物特点：2013–2015年CHC合并慢性乙型肝炎医保用药为恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定和替比夫定，均不经过肝药酶代谢，也不是肝药酶的抑制剂或诱导剂[124-127]。

抗心律失常用药[128-133]中，β受体阻滞剂同高血压用药。利多卡因为CYP3A4的底物，普罗帕酮为多种肝药酶的底物，值得注意的是胺碘酮不仅经过多种肝药酶代谢，是多种肝药酶的抑制剂，也是P-gp的底物，与DAAs合并用药时尤其容易发生DDI。见表10。

三、用药推荐

根据表2和表3～10中各个药物肝药酶、转运体的抑制剂、诱导剂和底物的相互比较，做出以下10个疾病合并CHC时的DAAs选择。

1.联用糖尿病用药推荐流程见图1。

基因1~6型丙型肝炎病毒感染合并2型糖尿病时用药推荐流程

2.联用高血压用药推荐流程见图2。

基因1~6型丙型肝炎病毒感染合并高血压时用药推荐流程

3.联用冠心病用药推荐流程见图3。

基因1~6型丙型肝炎病毒感染合并冠心病时用药推荐流程

4.联用胃十二指肠炎/溃疡用药推荐流程见图4。

基因1~6型丙型肝炎病毒感染合并胃十二直肠炎/溃疡时用药推荐流程

5.联用高脂血症用药推荐流程见图5。

基因1~6型丙型肝炎病毒感染合并高血脂时用药推荐流程

6.联用睡眠与精神类疾病用药推荐流程见图6。

图6基因1~6型丙型肝炎病毒感染合并睡眠与精神疾病时用药推荐流程

7.联用免疫抑制剂用药推荐流程见图7。

基因1~6型丙型肝炎病毒感染合用免疫抑制剂时用药推荐流程

8.联用抗HIV药物推荐流程见图8。由于中国医疗保险数据库的抽样中，仅仅有9例患者合并HIV感染。该推荐流程中抗HIV药物根据中华医学会感染病学分会艾滋病学组《艾滋病治疗指南第三版（2015版）》[134]所推荐的抗HIV药物进行分析和推荐。

基因1~6型丙型肝炎病毒感染合用抗HIV药物推荐流程

9.联用慢性乙型肝炎、心律失常及甲状腺疾病药物推荐：2013–2015年CHC合并慢性乙型肝炎用药只有拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦，与DAAs均无DDI，但随着替诺福韦酯（tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）推广和应用，目前临床上大量患者服用TDF，但是药物试验结果表明，当SOF/LDV、SOF/VEL和SOF/VEL/VOX均能提高TDF的最高药物浓度，可能存在DDI[17-18]。因此，TDF潜在的血磷降低的发生率有可能增高。

甲状腺功能减退症患者需长时间外源补充甲状腺素，左旋甲状腺素是UGT1A1的底物，而OBV/PTV/r片中OBV是UGT1A1的抑制剂，其二者合用可能产生DDI，故选择DAAs时应避开OBV/PTV/r。

在合并心律失常患者药物使用中，Ⅱ类β受体阻滞剂用药推荐同高血压。特别要注意，由于胺碘酮是多种肝药酶和P-gp的代谢底物并且是多种肝药酶的抑制剂，在合用DAAs时建议换成其他抗心律失常药物。普罗帕酮和利多卡因都经过CYP3A4代谢，合用DAAs时应避免使用OBV/PTV/r。

在所有流程图中，DDAs方案的排列仅仅按照中国批准上市的时间先后排列，尚未批准上市的DAAs方案按照中国批准和启动临床试验的时间先后排列。

总之，DAAs的出现，使CHC治愈成为可能，而感染HCV的特殊人群是DAAs治疗过程中的挑战。本文详细介绍了DAAs和CHC患者合并不同疾病用药的代谢特点，对可能存在的DDI进行风险预估，为广大医疗工作者提供用药指导。