丙肝大咖谈 丙肝治愈之DDI合理管理方案

编者按：“高治愈率，短疗程，广覆盖”已成为直接作用抗病毒药物（DAA）时代慢性丙型肝炎治疗的主题词。治疗人群的扩大给更多患者带来治愈希望，但随之而来的药物与药物间的相互作用（DDI）问题给临床医生的用药带来一丝顾虑。

本期“丙肝大咖谈”，中华医学会肝病学分会现任主任委员、首都医科大学附属北京佑安医院段钟平教授将就此展开讨论。虽然所有DAA方案均存在潜在DDI风险，但段教授认为通过合理的管理可有效避免，并以真实世界案例告诉我们如何做好DDI管理。

主题一：DAA时代，DDI问题需要关注但并不可怕

“DAA的上市实现了丙型肝炎治疗的突破性进展，尤其在丙型肝炎患者多且较为分散的我国。”

持续病毒学应答（SVR）率大幅提高，疗程缩短，安全性好，广覆盖是当前DAA治疗的特点。我国抗HCV治疗已进入全口服DAA时代，患者用药更方便，而且耐受性较好，期待下一步的医疗保险推动。

疗效和安全性是选择DAA方案时的关键因素。不难发现，我国已获批DAA方案中，部分方案可近100%获得持续病毒学应答（SVR），如奥比帕利联合达塞布韦钠方案治疗我国最常见的HCV基因1b型患者可获得近100%的SVR12率，而且该方案的疗程在特定人群中可从12周进一步缩短至8周，安全性良好。

“DDI是所有DAA方案都要关注的问题，但也不必过于紧张，真实世界的成功管理经验告诉我们可有效避免。”

药物相互作用（DDI）指两种或以上的药物合并或先后序贯使用时，药物之间的互相影响和干扰可改变药物的体内过程及机体对药物的反应性，从而使药物的药理效应或毒性发生变化[1]，其可能导致相关治疗失败或不良反应发生。

如同中药的配伍禁忌，所有疾病的药物治疗均存在DDI风险。而在DAA时代，由于抗HCV治疗的适用人群扩大、患者合并用药情况多等因素，DDI风险有所增加（图1），这成为所有DAA方案都要面临的问题，不免令人担忧。

欧美国家的DAA上市较早，在重视疗效的同时，特别关注DDI问题。在管理方面，从对DDI的了解，到治疗前的药物选择，治疗过程中的监测、及停药后的随访等方面，都有比较成功的经验，为我国DAA治疗的管理奠定了很好的基础。所以，我们“有据可依”，面对DDI问题时，其实不必紧张。

以奥比帕利联合达塞布韦钠方案为例，真实世界研究已经证实：通过管理可避免DDI发生，80%的患者都不需要做处理，仅进行临床观察即可（图2）。奥比帕利片（维建乐?）和达塞布韦钠片（易奇瑞?）于2017年在我国上市，用于治疗成人基因1型和4型慢性丙型肝炎，包括无肝硬化或代偿期肝硬化患者，基于这一方案的DDI管理经验值得我国学者借鉴。

DAA相关DDI的影响因素

奥比帕利联合达塞布韦钠的DDI管理真实世界研究[2]

主题二：采用合理的管理策略，可有效避免DDI发生

“选择最合适的DAA方案，以调整合并用药为原则，若疾病状况允许，可考虑短期停用合并用药。”

不同于严格筛选患者的临床试验，DAA进入真实世界后，面对的个体情况更为复杂，为患者选择最合适的DAA方案显得尤为重要。

综合考虑丙型肝炎患者的疾病进展、HCV基因型及药物等因素，为患者选择高SVR12、短疗程及安全性好的DAA方案是第一步；继而了解所有合并用药，查询DDI，评估DDI风险。

因为HCV的治疗多为12周甚至8周短疗程就可以达到治愈目标，所以对于接受有潜在DDI风险的合并用药的患者，若疾病状况允许，可考虑短期停用合并用药（如降血脂药），待治疗完成后再恢复原有用药。若不能停用，调整合并用药剂量，或者换用同类功效且无相互作用的其他药物，以有效减少DDI风险。

虽然患者情况各不相同，但并不难管理：首先，要根据患者丙型肝炎病情，选择合适的DAA；其次，遵循DDI管理路径（图3），对合并用药进行合理选择或监测；再者，加强监测和随访，及时发现问题并处理。

DDI管理路径

*DDI管理路径源于段钟平教授授权

主题三：做好DDI管理，为治愈慢性丙型肝炎保驾护航

“我们现在讨论DDI这一广泛存在于各疾病的共性问题，并非否定DAA的安全性，如果能做好DDI管理，患者会更加受益。”

分享1例我国临床实践中遇到的DDI管理典型病例。患者65岁，既往对干扰素加利巴韦林治疗部分应答，合并有复杂的治疗史，包括房颤和高血压，但是这些疾病都得到了很好的控制。BMI为20kg/m2，HCV基因1b型，目前的HCVRNA水平为5.4log10IU/mL，IL28B基因型为CT型，Fibroscan值为11.2kPa。

综合考虑给予患者奥比帕利联合达塞布韦钠方案治疗。患者合并用药有地高辛、帕罗西汀、格列齐特、阿替洛尔、沙丁胺醇吸入剂、氨氯地平、奥美拉唑、普伐他汀、倍氯米松吸入剂和左旋甲状腺素。

进入利物浦网站查询DDI情况，提示：①氨氯地平，考虑降低剂量并监测；②地高辛，无相互作用，无需预先调整剂量，常规监测即可；③格列齐特，监测，如有需要，可以增加用量；④左旋甲状腺素，需要监测TSH的水平；⑤对于他汀类的药物，如普伐他汀，在DAA治疗期间，可考虑停止使用，但如果必须采用他汀类药物控制血脂水平时，可能需要降低他汀类药物的使用剂量，同时严密监测药物之间的相互作用（图4）。

该病例中DAA相关DDI查询结果

所有DAA药物与合并用药之间都可能存在DDI（图5）。例如降血脂药，各种他汀类药物与DAA都存在DDI风险,需要谨慎选择，可以考虑停用；抗高血压药物，尤其是钙离子通道拮抗剂，建议减量使用或者换用其他与DAA没有DDI的药物；抗心律失常药，如胺碘酮与某些DAA联用可导致严重心动过缓，应禁止合并应用，可考虑使用地高辛。

*来迪派韦索磷布韦在中国尚未获批

各DAA与部分合并用药的DDI查询结果

小结

DDI风险普遍存在于各疾病治疗领域。虽然丙型肝炎患者有较多的合并疾病及合用药物治疗，使DDI风险增加，但通过合理的管理路径，借助DDI查询工具，临床医生可有效避免DDI发生。所以，DDI虽需关注但并不可怕，在追求高SVR率、短疗程和高安全性治疗目标的前提下，做好DDI管理，确保患者获得更优化治疗，治愈丙型肝炎将势不可挡！