首届中国感染论坛精彩回顾——乙型肝炎篇

编者按：不久前刚刚落幕的2018首届中国感染论坛上，精彩的学术报告和热烈的讨论给在现场参会和通过网络观看直播的医生学者留下了深刻的印象。而未能参与到这场学术盛宴的小伙伴们，弥补遗憾的机会来啦，让我们以文字的形式来回顾一下会议的华彩篇章，本期先为大家带来慢性乙型肝炎（慢乙肝）方面的部分内容。

展望中国大陆病毒性肝炎流行情况

北京大学医学部庄辉院士给大家带来了最新的病毒性肝炎流行数据。根据世界卫生组织的全球肝炎报告（2017）和TheLancetGastroenterologyandHepatology杂志上最新发表的一篇文章，我国甲型、乙型、丙型、丁型、戊型五种病毒性肝炎总患病例数达9600万，占全球的26.2%。有数据显示，我国原发肝细胞癌中83.4%由HBV和HCV感染引起。

乙肝方面，一般人群的HBsAg阳性率约为6.1%，HBV感染人数8600万，占全球的29.45%。丙型肝炎方面，估计我国HCVRNA阳性率为0.75%，丙型肝炎患者约1000万例，占全球的14.08%。2017年共报告丙肝发病数24万例，报告发病数逐年增长。

其他几型病毒性肝炎：甲肝疫苗上市及大规模应用后，我国甲肝发病率显著下降，2017年仅报告1.9万例。2016年和2017年，我国分别报告441例和481例丁型肝炎患者，全球范围内属HDV极低~低流行地区。2017年我国报告临床型HEV感染病例29014例，估计有17.6万感染者，属HEV高流行区。

随后，庄院士详细解释了WHO提出的“到2030年消除病毒性肝炎这一严重的公共卫生威胁”的目标，介绍了为达到这一目标应采取的策略，并且指出了当前的差距。我国乙肝疫苗接种率、首诊及时接种率和血液安全，都已经达到并且超过了WHO提出的指标，但在安全注射、减少危害、诊断和治疗等方面还差得很远。例如，乙肝诊断率仅有18.7%（1608.5万例），治疗率只有10.8%（350万例）。丙肝诊断率17.7%，治疗率只有1.3%（新治疗例数12.5万例），其中得到SVR的患者不到10万例。

总之，中国大陆病毒性肝炎疾病负担沉重。由于疫苗预防、卫生设施改善、公众认知水平提高，我国病毒性肝炎发病明显减少。但慢乙肝和丙肝的存量较大，诊断率和治疗率低、亟待进一步提高。应加强对高发人群的HBV、HCV筛查、诊断、治疗和监测，减少慢性乙肝/丙肝的发生和死亡，达到WHO提出的目标。

慢性乙型肝炎治疗的未来

中国台湾大学附属医学院高嘉宏教授结合HBV功能性治愈概念的更新，从：①核苷（酸）类似物（NA）联合干扰素（IFN）对HBsAg的清除作用；②新一代抗HBV研发药物的靶点和通路和③HBV产品线三个部分，展望了他眼中慢乙肝治疗的未来。

功能性治愈是指治疗停止后持续的HBsAg转阴或伴抗HBs转换，血清HBVDNA低于检测下限。实现功能性治愈的患者的生存明显提高、HCC风险明显下降。因此功能性治愈成为当前乙肝治疗要追求的重要目标。

IFN和NA单独应用时HBsAg清除率都不高。由于两种药物的作用机制不同，干扰素兼有抗病毒作用和免疫调节作用，二者联合应用或许可产生协同作用。这在一系列研究中已经得到了一定证实，在血清学以及免疫学应答方面均可看到一些改善。另外，还有学者尝试使用IFN联合阿德福韦酯治疗非活动性HBV携带者，初步结果喜人，为临床开启了一条新的思路。

谈到新药研发的靶点，高嘉宏教授介绍，一方面是影响病毒的生活周期，如病毒进入、衣壳装配、DNA编辑、RNA转录、RNA稳定等；另一方面是改善宿主的抗病毒免疫，包括先天免疫、后天免疫、检查点如PD-1等以及治疗性疫苗。

其中，研究得较为成熟的新药如衣壳抑制剂NVR3-778和AB-423，SiRNA类药物ARC-521，以及PD-1抑制剂纳武单抗等，有些在临床试验或临床前试验中取得了较好的抑制病毒复制、降低HBsAg滴度等作用，但还需要进一步研究。

高教授最后引用SetoWK2016年发表的一篇文章中的观点认为，乙肝治愈可能需采取双“B”策略：“Block（阻断）”，消除病毒血症、降低抗原载量、甚至阻断cccDNA；“Boost（增强）”，增强T细胞应答、增强体液应答、增强天然免疫。最重要的基础是长期抑制病毒复制和cccDNA的再扩增。他预计在未来5年，可看到更多试验结果报告，使乙肝治愈不再是梦想。

消除乙型肝炎危害广东示范区抓手：乙肝母婴零传播工程（小贝壳）启示

新生儿乙肝疫苗预防接种是减少乙肝“增量”最重要的措施。但广州南方医科大学南方医院侯金林教授在报告中告诉我们，即使采取了乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白的标准程序，仍有5%~10%的阻断失败率。抗病毒预防治疗，能否进一步将这个几率降低到零？回答这个问题前，侯教授引用了一句话，“世界的乙肝在中国，中国的乙肝在广东，广东的乙肝主要在广州市”。仅以孕妇HBV感染为例，2016年全国报告101万例乙肝感染孕产妇，其中广东省就有18万例，广东的乙肝负担可见一斑。乙肝在广东的受重视程度也不难想像，其中，南方医科大学党委书记陈敏生教授又将阻断母婴传播认为是消除乙型肝炎危害的“抓手”。

侯金林教授着重介绍了乙肝母婴零传播工程（“小贝壳”项目）的背景和发展。自2015年世界肝炎日项目正式启动到今天，不到3年的时间中，在超过一百家医院、一千多名医生的共同努力下，已有一万七千多名高危乙肝孕妇从项目中受益。项目成立以来，不仅走进西藏偏远地区，同时也将中国的经验带到巴西世界肝炎峰会，展示给世界，并通过多中心、前瞻性、观察性研究给出了严谨客观的试验证据作为有力的支持。

WHO提出，2030年将儿童的HBsAg流行率降低到0.1%及以下（中国当前是0.32%），2020年儿童HBsAg流行率＜1%的国家乙肝母婴传播率＜2%。侯金林教授认为，对高病毒载量孕妇采取抗病毒干预措施，能显著降低HBV的母婴传播率，能在标准的乙肝疫苗接种和乙肝免疫球蛋白注射的基础上，起到锦上添花的效果。他肯定道：“如果能够规范化地做好上述工作，这个目标一定能够实现”。

乙肝治愈的梦想与现实--“珠峰项目”

2018首届中国感染论坛主席、中山大学附属第三医院高志良教授重点介绍了该院感染科牵头的全国性项目--“珠峰”计划。

不知有多少患者和医生都在梦想着乙肝治愈的那一天。在演讲中，高志良教授以大树健康生长和枯死的变更为例，形象地展示了乙肝治愈中不同概念、不同指标的相互关系以及治疗可能产生的影响。就核苷（酸）类似物（NA）治疗而言，很多患者在治疗后可以获得持续病毒学应答，但研究显示，他们的HCC发病率仍高于非活动性携带者。这说明对于有条件的患者，在现阶段，还是应该尽可能追求“临床治愈”，即HBsAg消失。

我国学者开展的SWITCH研究、Anchor研究、Pyramid研究、Inscript研究、I-Cure系列研究以及其他多项探索均显示，部分患者通过给予合适的方案，有很高的临床治愈可能性。

为了使这些有临床治愈可能性的患者将可能性转变为现实。2018年，中国肝炎防治基金会（肝基会）发起设立了“中国慢性乙型肝炎临床治愈（珠峰）工程项目”（简称“珠峰”项目），目标是在三年内使万名患者达到临床治愈。肝基会常务副理事长兼秘书长杨希忠教授担任管理委员会主任，高志良教授担任管理委员会副主任。

该项目于2018年4月19日在人民大会堂启动。该项目既具有社会公益意义，能让好的技术被更多医生掌握并应用，并让更多患者从中获益，不断减少乙肝存量；同时还满足国家需求，帮助实现WHO2030消灭肝炎的目标，甩掉“肝炎大国”的帽子；并且其大数据和大样本的特点还符合了医学进步的要求。它将为大量长期接受NA无法停药的乙肝患者带去临床治愈的希望。

乙型肝炎和丙型肝炎：抗病治疗和预防HCC

美国斯坦福大学MindieH.Nguyen教授以大数据分析确证抗病毒治疗降低了乙肝及丙肝患者肝癌的发生率。在乙型肝炎方面，她着重回答了三个问题：①口服抗病毒药物能否预防肝癌；②正在接受抗病毒治疗的患者仍会发展为肝癌吗；③口服抗病毒药物能否改善HBV相关肝癌患者的生存。

系统综述和荟萃分析清晰地显示，慢乙肝抗病毒治疗可改善长期预后，而且绝大部分随机对照临床试验和观察性研究显示，抗病毒治疗亦可减少低危人群的肝癌风险，包括无肝硬化、女性、55岁以下、HBeAg阴性、ALT正常等。

对第二个问题的答案是“是的”，Nguyen教授表示。在美国和亚太多地区联合开展的REAL-B研究中，所有患者均接受NA治疗，根据患者入组时是否有肝硬化、是否有糖尿病、血小板水平和AFP水平，建立评分系统。结果显示，得分10-13分（高风险）的患者中，10年肝癌的累积发生率高达62.7%。即使是低危患者，发生率也有3.1%。这提示我们应该持续对患者进行HCC监测，即便他们接受抗病毒治疗--尤其是其中的高危患者。

至于口服抗病毒药物能否改善HBV相关肝癌患者的生存。Nguyen教授通过REAL-HCC研究的结果来回答。这是一项回顾性多国多中心队列研究，研究了2518例慢乙肝肝癌患者。其中，52.2%未接受抗病毒治疗，30.8%在诊断肝癌后进行抗病毒治疗，16.9%为诊断时已经接受抗病毒治疗。未治疗的患者中，77%的患者在诊断肝癌时有抗病毒治疗指征。即使在有肝硬化的患者中，也有一半患者未接受抗病毒治疗。

不管患者是否有肝硬化，抗病毒治疗都能显著改善患者生存率。总体上，慢乙肝肝癌患者的5年生存率在未接受抗病毒治疗组为27.9%，抗病毒治疗组为45.3%，这两个数据在无肝硬化人群分别为36.1%和58.4%，在Child-PughA级肝硬化人群分别为34.8%和50.5%，在Child-PughB级患者分别为7.2%和25.3%。

分析还显示，除老年、肝硬化、MELD得分、肝癌治疗方式、BCLC分期等，抗病毒治疗时机也是患者死亡的显著预测因素，抗病毒治疗比不治疗好，早治疗比晚治疗好。

Nguyen教授总结认为，有强烈的证据表明应用口服抗病毒药物可以预防肝癌，包括低危人群；越来越多的证据表明口服服抗病毒药可以改善已确诊肝癌患者的生存率，包括很晚期的患者。而目前主要的问题是患者诊断率不足、就医不足以及对可能从治疗中获益的患者的治疗不足。