丙型肝炎直接抗病毒药物应用中的药物

2018年7月28日是世界卫生组织（WHO）确定的第八个“世界肝炎日”，我国宣传主题为“积极预防，主动检测，规范治疗，全面遏制肝炎危害”。为了提高我国临床医生对丙型肝炎临床规范化治疗的水平，我国首部《丙型肝炎直接抗病毒药物应用中的药物相互作用管理专家共识》（以下简称《DDI管理共识》）已于7月26-28日全国感染病学学术会议期间正式发布。

该共识由中国肝炎防治基金会、中华医学会肝病学分会和感染病学分会共同完成，北京大学人民医院魏来教授代表编写专家组在大会上介绍了共识的主要内容。《国际肝病》特邀杨希忠教授、段钟平教授和王贵强教授对共识的编写背景、过程和主要内容进行解读，希望能够帮助广大肝病工作者更全面地了解该共识并帮助指导临床实践。

一、“规范化治疗”是实现丙肝防治目标的关键

--杨希忠教授接受《国际肝病》专访，介绍我国丙型肝炎防治现状及临床规范化治疗对策

杨希忠教授：中国是肝炎大国，防治任务非常重，尤其是在世界卫生组织（WHO）提出“2030消除病毒性肝炎作为公共威胁”目标后。中国政府非常重视丙型肝炎防治，不仅积极响应WHO目标，出台了《中国病毒性肝炎防治规划（2017-2020年）》，而且在此之前就已经做了大量工作，如首次编写丙型肝炎防治手册，以肝炎防治基会为代表开展一系列的宣传教育活动等。

近年来，国家加速审批直接抗病毒药物（DAA），许多先进的DAA方案进入中国，为中国消除丙型肝炎提供了有力保障，但距离WHO目标仍有很大差距。这种差距体现在很多方面，对临床医生而言，主要问题是诊疗知识亟待更新，缺乏规范，这也是当前丙型肝炎防治中的关键问题。

我国丙型肝炎治疗进入DAA时代后，既往制订的指南、规范、标准可能都不太适用，而且DAA治疗看似简单，实际可能比PR时代更为复杂，因为适应证人群扩大、DAA种类多、不同类型患者用药方案各不相同、需要考虑RAS问题和DDI问题等。因此，尽快规范丙型肝炎诊治尤为重要。

基于以上原因，中国肝炎防治基金会携手中华医学会肝病学分会和感染病学分会，逐步起草相关的专家共识或路径，努力提高中国丙型肝炎规范化诊疗水平。正如在今年“世界肝炎日”活动上发布的《DDI管理共识》，为临床医生科学用药提供了参考依据，有助于规范临床治疗和管理。

二、正确看待DDI，我国首部《DDI管理共识》应运而生

段钟平教授：丙型肝炎治疗的首要目标是获得持续病毒学应答（SVR），因此从规范治疗的角度考虑，应该首先为患者选择更高SVR的DAA方案。对于DAA治疗时可能出现的问题需要注意，如DDI的发生风险。

药物相互作用（DDI）是指两种或两种以上药物同时或在一定时间内先后使用时出现的药动学和药效学的相互影响。所有DAA都存在DDI风险，这是与DAA吸收、代谢、排泄途径密切相关的。从规范治疗的角度讲，大家需要关注DDI的风险，但还应了解DDI并不可怕，可以通过管理而有效避免。

对于DAA治疗时可能出现的DDI风险，按照规范的流程管理，可以最大程度地避免DDI的发生。现今，DAA方案的疗程普遍在12周甚至8周，合并用药的时间短，所以DDI比较容易管理，大部分仅通过临床监测就可有效避免。以奥比帕利联合达塞布韦钠方案为例，真实世界研究已经证实：通过管理可以避免DDI发生，80%的患者仅做临床监测即可避免DDI风险（图1）。

奥比帕利联合达塞布韦钠的DDI管理真实世界研究[1]

目前，中国临床医生普遍对DDI了解不足，有些人不重视，有些人又过于担心。因此急需一个临床管理DAA药物DDI的操作规范，帮助广大医生规范地治疗丙型肝炎患者。

基于这些问题，在中国肝炎防治基金会领导下，汇集中国肝病和感染领域的一线专家以及相关交叉学科的专家，共同编写了《DDI管理共识》。本共识是中国第一份有关DAA药物DDI管理的指导意见，即符合国际上DDI管理的一般原则，又紧贴中国国情，是今后中国肝病医生规范管理DAA相关DDI的可靠参考原则。

三、《DDI管理共识》推荐“规范化管理流程”

王贵强教授：《DDI管理共识》强调了根据病情选择合理DAA方案，同时兼顾DDI的原则，分别从四个方面进行论述：①直接抗病毒药物代谢途径是药物相互作用的基础，②常见合并疾病、合并药物和潜在DDI，③DDI的管理流程，④DDI相关严重不良反应及处理。

其中，DDI管理流程可总结为：首先，根据患者基础状况及DAA可及性选择可使患者获得更高SVR的DAA方案；同时，仔细了解患者其他疾病史，明确合并用药，首先应该考虑停用不必要的合并用药，再查询DDI工具；继而，根据不同的查询结果采取不同的管理措施（详见图2）：

①无DDI风险时可直接使用该DAA方案。

②有潜在DDI风险时，首先可以结合患者情况或咨询专科医生，停用/更换合并用药，如果必须使用该合并用药，可通过临床监测、或调整合并用药剂量来管理DDI，无法调整时可考虑更换DAA方案。

③存在禁用的DDI时，首先可以结合患者情况或咨询专科医生，停用/更换合并用药来管理DDI，如果必须使用该合并用药可考虑更换DAA方案。

④DDI风险未明确时，首先可以考虑停用或推迟合并用药，其次再考虑换用无DDI风险的合并用药或DAA，来管理DDI。

DDI规范化管理流程

虽然所有DAA都存在DDI，但大家不必过于担心，因为丙型肝炎患者接受DAA方案抗病毒治疗时，即使存在合并症或潜在的DDI，大部分只需要进行监测即可，通过合理的监测和处理，可有效减少DDI风险，并能获得较高的SVR12率。本共识将为广大临床医生诊疗决策提供参考意见，帮助临床医生合理地管理DDI。

小结：

《DDI管理共识》归纳总结了中国目前已上市和即将上市的DAA治疗方案可能出现的DDI相关问题和解决方案，为广大临床医生正确认识DDI并有效解决临床问题提供了客观依据。既是2018年“世界肝炎日”规范治疗主题的重要体现，亦是WHO“2030消除病毒性肝炎作为公共威胁”目标的重要助力。