他汀类药物致肝损伤的机制及其防治

编者按：他汀类药物因其抗炎、调脂的作用目前被广泛用于动脉粥样硬化性疾病，尤其是心脑血管病的一级和二级预防中。然而，其相关不良反应如肌病、横纹肌溶解、肝损伤等屡见报道。2015年我国制定的首部药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）诊治指南指出，DILI占药物不良反应的10%～15%，可造成肝衰竭甚至死亡。在他汀类药物引起的不良反应中，DILI的发生率约占57%（124/217），在他汀类药物总服用人群中发病率为1.2/100000人次。另外，美国的一项研究显示他汀类药物引起肝损伤的发生率约为3.4%。临床应对他汀类药物所致肝损伤的特点及诊治要点有所认识。

他汀类药物肝损伤的机制

他汀类DILI的发病机制尚不十分明确，目前有以下几种观点：

①药物自身毒性：阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀等亲脂性药物在肝脏主要经CYP3A4酶代谢，当药物剂量增加或与CYP3A4抑制剂合用时肝损伤概率会有所增加。而瑞舒伐他汀和普伐他汀则主要经CYP2C9和CYP2C19在肝脏中代谢，故肝损伤与剂量的关系不大。

②免疫介导：在他汀类DILI的患者中发现了抗核抗体、抗平滑肌抗体及抗线粒体抗体等多种免疫相关抗体，表明免疫因素在其致DILI中发挥着重要作用。

③继发效应：他汀类降脂药物在抑制HMG-CoAR的同时，抑制线粒体甲羟戊酸盐途径中的多种中间产物，导致细胞能量耗竭进而死亡。

④其他：他汀类药物可通过减少长醇的产生进而抑制蛋白糖基的形成导致肝损伤；此外，基因多态性可能也参与了发病过程。

他汀类药物肝损伤的危险因素

他汀类药物肝损伤的危险因素主要包括遗传因素和非遗传因素两大类。其中非遗传因素应高度重视，主要包括基础疾病、合并用药、药物剂量、性别、年龄、吸烟、饮酒及妊娠等环境因素，多方面因素影响肝损伤的发生及程度。

他汀类DILI的诊断

需要强调的是，他汀类药物引起真正意义上肝脏损伤的发生率极低，更多是仅引起转氨酶升高。因此，一定要正确区分单纯的转氨酶升高和肝损伤，包括观察转氨酶水平变化程度、临床症状、体征及其他实验室指标进行综合评判。

转氨酶明显升高提示肝功能损伤，这也是评价他汀类DILI的主要血清学指标，其中血清ALT较AST对诊断DILI更为重要。他汀类药物通常引起转氨酶的轻中度升高(<3倍ULN)，多不伴有肝脏损伤。

DILI的诊断属排除性诊断，首先要明确肝损伤存在，其次需要排除其他肝病，然后通过因果关系评估可疑药物和肝损伤的相关性。他汀类DILI的规范诊断可以参考《药物性肝损伤诊治指南》（2015）。完整的DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。

他汀类药物肝损伤的监测及防治

美国FDA则推荐在服用他汀类药物前检测肝酶，用药期间不需要常规监测肝酶。需要注意的是与国外指南不同，我国共识意见以及食品药品监督管理局建议，根据具体情况他汀类药物服用后需常规定期监测肝酶。

根据《中国成人血脂异常防治指南》（2016），应用他汀类药物治疗开始后4～8周需复查肝功能，如果未出现异常，可调整为6～12个月复查1次；但当AST或ALT超过3倍ULN时，则需暂时停药后每周复查肝功能直至恢复正常。此外，指南提出转氨酶轻度升高（<3倍ULN）患者可以继续服用他汀类药物，部分患者ALT可能会自行下降。

应用他汀类药物一旦发生肝损伤，要根据其严重程度采取不同的处理措施。单纯转氨酶升高的无症状患者不需要减量或者停药；若血清直接胆红素与转氨酶同时升高提示可能存在进行性肝损伤，建议行血常规、凝血功能、病毒学以及影像学等检查，明确是否为DILI。另外，建议对轻中度转氨酶升高患者减少用药剂量，同时给予保肝、利胆等治疗；对于严重肝损伤患者应立即停药，给予保肝、利胆等治疗，《药物性肝损伤诊治指南》（2015）指出：轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂（甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等）；炎症较轻者，可试用水飞薊素；胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸或腺苷蛋氨酸；对伴有发热、瘙痒、嗜酸粒细胞升高等过敏反应者可考虑应用糖皮质激素治疗。

结语：他汀类药物引起的肝损伤在临床上是很常见的，尤其转氨酶升高最常见。用药前需明确患者的一般情况、肝功能、询问饮酒史及每日饮酒量排除酒精性肝病，除外乙型或丙型肝炎病毒感染以及是否合并其他疾病等。应用他汀类药物期间定期检查肝功能，当出现直接胆红素升高或转移酶高于3倍ULN时应停药保肝治疗及做进一步检查明确是否为药物引起的肝损伤，密切关注肝功能变化，必要时住院积极治疗。

专家简介

张晓岚，主任医师、教授、医学博士、博士生导师。河北医科大学第二医院东院区消化内科主任，河北省有突出贡献的中青年科学、技术、管理专家。曾作为国家留学基金委员会全额资助访问学者在美国洛杉矶Cedars-SinaiMedicalCenter炎症性肠病与免疫生物学研究中心学习。先后承担国家自然科学基金2项，河北省自然科学基金、河北省科技厅课题多项，目前担任中华医学会消化病学分会委员，中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组委员，中华医学会消化病学分会临床疑难重症诊治及临床思维协作组副组长，中国老年医学学会消化分会常委，中国医师协会消化医师分会委员，中国医学装备协会消化病学分会第一届委员会炎症性肠病学组副组长；河北省医学会消化病学分会主任委员，河北省医学会内科学分会候任主任委员，河北省老年医学会消化专业委员会主任委员，河北省医学会消化病学分会炎症性肠病学组组长，河北省预防医学会微生态专业委员会副主任委员；石家庄市医学会第七届消化专业委员会主任委员。