治疗肝癌患者的靶向药解析 值得了解

写在前面

觅友们都知道，肝细胞癌起病隐匿，早期的症状不明显，多数人在就诊的时候就已经失去了手术的实际，无论是手术，介入治疗或者是化疗，对于肝癌的治疗效果仍然不是很理想，目前来说，肝癌患者的5年生存率仍然是比较低。

随着科学技术的发展，靶向药物治疗干细胞癌应运而生。

目前针对肝癌的靶向药物主要有：表皮生长因子受体抑制药物，血管内皮生长因子受体拮抗药，多激酶抑制剂，PI3K/Akt/mTOR信号通路，干细胞生长因子受体（Met）抑制剂，TGFβ受体抑制剂等。

下面就分别来解析一下这几大靶向药物：

1表皮生长因子受体

厄洛替尼(Erlotinib)

厄洛替尼主要是通过细胞内ATP结合位点上的三磷酸腺苷竞争性结合，阻断气络氨酸激酶的活性而达到治疗目的。

目前有研究显示Erlotinib+Bevacizumab（厄洛替尼+贝伐单抗）联用的效果优于厄洛替尼单药，但是包括消化道出血在内的不良反应以及不适用于晚期HCC患者的消极结果是不能忽视的。

西妥昔单抗(Cetuximab)

阻断胞内信号转导途径，达到杀死肿瘤的目的。有研究从不同组合论证了Cetuximab（西妥昔单抗）与铂类以及嘧啶类抗代谢药物联合治疗肝细胞癌的可行性。

但目前从总生存期以及疾病进展时间上来看，Cetuximab+铂类+嘧啶类抗代谢药物联合应用相较于铂类+嘧啶类抗代谢药物并未表现出较大差异，且加Cetuximab可能带来与之相关的不良反应。从现阶段看，在铂类与抗代谢药物中追加Cetuximab并非必要。

2血管内皮生长因子及其受体

抗肿瘤血管生成已成为肿瘤领域的研究热点，众多直接抗血管生成靶向药物不断问世，其中以VEGF/VEGFR为靶点的药物居多，可分为多靶点酪氨酸激酶抑制，VEGF/VEGFR单抗、内皮抑素。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂是其中研究最为活跃、最受关注的领域。

多靶点络氨酸酶抑制剂

索拉非尼(Sorafenib)

索拉非尼是一种多靶点、多激酶抑制剂，它可以通过抑制血管内皮生长因子受体-血小板源性生长因子受体信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；通过这种方法而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长，被食品药品监督管理局批准用于治疗晚期原发性肝癌的一线用药。

瑞格非尼(Regorafenib)

瑞格非尼可通过阻断血管内皮生长因子1-3，血小板衍生生长因子受体，成纤维细胞生长因子受体1，受体酪氨酸激酶，c－Raf等相应靶点而发挥作用。

布立尼布（Brivanib）

布立尼布可选择性作用于表皮细胞生长因子信号通路，同时布立尼布可显著地抑制肝细胞癌小鼠模型中肿瘤的生长和血管形成。Ⅰ期和Ⅱ期临床试验都证实了布立尼布在肝癌治疗中的安全性及有效性。

利尼伐尼（Linifanib）

利尼伐尼可以选择性抑制大部分表皮细胞生长因子和血小板衍生生长因子受体。Cainap等进行的一项比较利尼伐尼与索拉非尼治疗晚期肝癌的安全性及有效性研究，显示利尼伐尼较索拉非尼对肝癌更加敏感，利尼伐尼较索拉非尼可显著性延缓肿瘤进展、延长无疾病进展生存时间、提高客观缓解率，但并未显著性改善生存期。

舒尼替尼（Sunitinib）

舒尼替尼能够抑制表皮细胞生长因子受体以及多重激酶抑制剂、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性，通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。舒尼替尼与索拉非尼作用机制相似，但与舒尼替尼相比，索拉非尼对RAF通道有明显的抑制作用。

舒尼替尼是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物中的第一个药物。抑制受体酪氨酸激酶被认为可经阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供给而“饿死”肿瘤并具同时杀死肿瘤细胞活性，即舒尼替尼结合了中止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤这两种作用机制。

乐伐替尼(Lenvatinib)

Lenvatinib是一种口服的酪氨酸多激酶抑制剂，乐伐替尼可以称得上是目前肝癌新药中最耀眼的明星。

从2017年ASCO大会上公布该药成功用于肝癌，到近期《柳叶刀》继ASCO发表了关于该药临床试验的详细数据，其客观缓解率是索拉非尼的3倍有余（40.6%VS12.4%），无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍（7.3个月VS3.6个月），针对中国肝癌患者的总生存期提高了5个月（15个月VS10.2个月）。

2017年9月在中国最权威的全国临床肿瘤学大会上秦叔逵教授介绍了仑伐替尼对比索拉菲尼在中国患者的临床数据：仑伐替尼组的中位总生存期高达15个月，而索拉非尼组只有10.2个月，足足提高了4.8个月，而且达到了统计学显著（P=0.02620）。

血管内皮生长因子受体(VEGFR)拮抗药

阿西替尼(Axitinib)

为一种多激酶抑制剂，可作用于表皮细胞生长因子(1~3型)、血小板衍生生长因子受体以及c-Kit，可阻断表皮洗吧生长因子介导的内皮细胞增殖，达到控制肿瘤生长的作用。

阿帕替尼(Apatinib)

甲磺酸阿帕替尼可高度选择性竞争细胞内表皮细胞生长因子-2的腺苷三磷酸结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成，以高效、低毒著称，是全球首个晚期胃癌的抗血管生成药物。

Qin发起的阿帕替尼治疗进展期原发性肝癌的二期研究与Cheng等报道的亚洲多中心的索拉非尼与安慰剂对照治疗原发性肝癌的二期临床试验结果疾病进展时间、总生存期对比有明显优势。阿帕替尼的三期试验正在进行中。

西地尼布(Cediranib，AZD2171)

一种高效的表皮细胞生长因子受体酪氨酸酶抑制剂，可作用于表皮细胞生长因子(1~3)型以及血小板衍生生长因子而发挥作用。

表皮生长因子/表皮生长因子受体单抗

雷莫芦单抗(Ramucirumab)

阻断表皮细胞生长因子-2及其下游相关通路达到促使肿瘤细胞凋亡的目的。

贝伐单抗(Bevacizumab)

贝伐单抗是第1个被食品药品监督管理局批准用于临床的抗血管生成药物，它是一种针对表皮细胞生长因子的重组人1gG-1单克隆抗体，可通过与血管内皮生长因子结合阻止与血管内皮生长因子受体结合，抑制血管内皮细胞增殖和活化，从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。

目前研究显示贝伐单抗单药或联合化疗或其他靶向药物治疗肝癌疗效显著。

内皮抑素

重组人血管内皮抑素可特异性作用于微血管内皮细胞，抑制其增殖，促进凋亡。我国学者姚宏亮等进行的一项临床研究显示恩度联合TACE（使用抗癌药物或药物微球进行栓塞可起到化疗性栓塞的作用）治疗原发性肝癌可提高疾病控制率，不良反应轻，对于提高患者总生存期有一定意义。

3针对PI3K/Akt/mTOR信号通路

依维莫司(Everolimus)为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的选择性抑制剂，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白是一种关键丝氨酸一苏氨酸激酶，Everolimus可与胞内蛋白FKBP12结合，形成抑制性的复合体信号通路调控机制。

通过干扰细胞周期、血管生成等作用而产生抗肿瘤目的。

但目临床试验结果提示Everolimus对于中晚期肝癌患者的治疗作用效果欠佳,仍需进一步讨论其作为二线药物治疗的临床价值。

4肝细胞生长因子受体抑制剂蒂凡特尼

为不依赖ATP(腺苷三磷酸)的竞争性受体拮抗剂，可特异性结合于Met，使其构象失活而产生抗肿瘤效果。一项二期试验以中位疾病进展时间为观察终点，证明了Tivantinib（蒂凡特尼）有效性。

卡博替尼(Cabozantinib)为一种可阻断Met，表皮细胞生长因子以及RET的多激酶抑制剂。

一项针对Cabozantinib作为二线药物治疗进展期肝细胞癌患者的三期临床试验(NC-T01908426)已经完成，其结果近期有望公布。

5转化生长因子受体抑制剂

现已证实在肝脏疾病中转化生长因子的变异与肝纤维化、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝癌密切相关。

Galunisertib(LY2157299)作为转化生长因子的特异性抑制剂，可通过特异性抑制肝细胞癌生长和迁移而达到其抗肿瘤目的。