O药运抵中国 肝癌患者迎来新希望

摘要：近几日让肝癌患者振奋的好消息是O药和K药都已经正式运抵中国，而肝细胞癌正是O要的适应症之一，并且O药在国内的价格也已全面公布，中国患者终于迎来了真正的免疫治疗元年！

PD-1/PD-L1免疫疗法其实质是充分利用人体自身的免疫系统抵御，抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-2信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，可实质性改善患者总生存期。

与传统疗法相比，免疫疗法最大的优势之一，就是疗效具有持久性。比如，在黑色素瘤里，欧美国家20%的晚期患者可以实现临床治愈，成为“超级幸存者”，这是免疫疗法带来的生命奇迹。

全球肿瘤专家对免疫药物感到无比兴奋的原因

1：它有广谱的抗癌效果（O药已经在全球获批治疗9个癌种，k药获批9个癌种）；

2：它比化疗的整体副作用要小得多；

3：它如果起效，可能让晚期患者长期存活，甚至临床治愈，这是免疫药物区别于其它所有药物最大的不同。

目前，全球上市的免疫检查点抑制剂PD-1或PD-L1抑制剂共5个：

O药：Opdivo(Nivolumab)

K药：Keytruda(Pembrolizumab)

T药：Tecentriq(Atezolizumab)

I药：Imfinzi(Durvalumab)

B药：Bavencio(Avelumab)

近几日让肝癌患者振奋的好消息是O药和K药都已经正式运抵中国，而肝细胞癌正是O要的适应症之一，并且O药在国内的价格也已全面公布，中国患者终于迎来了真正的免疫治疗元年！

药品名称：

俗称：O药；通用名：Nivolumab 纳武单抗；商品名：欧迪沃

生产商：百时美，施贵宝

适应症：

黑色素瘤，非小细胞肺癌，肾癌，经典型霍奇金淋巴瘤；头颈鳞状细胞癌；尿路上皮癌；结直肠癌；肝细胞癌患者；小细胞肺癌

使用周期：两周一次

使用剂量：3mg/kg

型剂规格：100mg，40mg

全球比价：

PD-1疗法患者最关心的问题

01关于副作用

PD-1抑制剂，总体的副作用小于传统的放化疗。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热，乏力，头晕，全身肌肉酸痛，嗜睡等，发生率在30%左右，对症处理即可。

对于肝癌患者来说，会出现的副作用有：皮肤或眼睛变黄，严重恶心或呕吐；腹部右侧的疼痛；嗜睡，尿黄（茶色）；皮肤容易出血或淤血；常有饥饿感。

此外，大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：甲状腺炎症（表现为甲亢，甲减，或先甲亢后甲减），免疫性肺炎，免疫性肠炎，免疫性肝炎，甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，有发生致命事故的可能。

使用PD-1治疗，慎用异体干细胞移植并发症，这些并发症可能很严重，有可能致死。

对于甲状腺问题，可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。

对于免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等，需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。

对于发生细胞因子风暴的患者，需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗。

02PD-1抑制剂的疗效如何？

研究发现，在绝大多数未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高：10%-30%左右，唯一的有效率突破60%以上的也不是肝癌。

但是，为何在有效率不高的情况下学术界和癌友圈还对它如此痴狂呢？

主要的原因是：PD-1抑制剂疗效的持久性。

由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效果，其中部分患者将会实现临床治愈，就是说在未来五年，十年不会产生复发和进展，长期生存。

在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。

除此之外，通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群，也可以提高治疗效果。目前，PD-1抑制剂主流的搭档有一下几个：

① 联合另一个免疫治疗药物

② 联合放化疗

③ 联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药（贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂（如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等），需要当心，可能发生严重的副作用。

④ 联合溶瘤病毒：PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性黑色素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，非常有前景。在其他肿瘤中，多种溶瘤病毒正在研发中。

⑤ 联合个性化肿瘤疫苗：基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原（neoantigen），可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗，已经有初步的成功经验，可以预防肿瘤复发，可以初步临床治愈晚期肿瘤。

⑥ 联合特异性肿瘤免疫细胞治疗：PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗，在血液肿瘤中，已有初步的、不俗的数据。

03如果PD-1起效，到底应该用多久？

目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。

然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。

04PD-1耐药后应该怎么办？

PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久；但是，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。

克服耐药的关键，主要是两点：

首先，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。

比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。

其次，对于不能明确耐药原因的病友，可以结合具体病情，选择最佳的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。

05使用PD-1，患者需要注意哪些问题？

首先，如下病人不适合、不建议尝试PD-1抑制剂：

病情进入终末期、卧床不起的病人；有急性细菌感染，尚未控制的病人；做过肝移植、肾移植的病人；有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等（有些患者可以首选靶向治疗）。

其次，使用PD-1抑制剂前，一般建议完善如下检查，基本正常，然后再使用：

血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。

最后，也是最重要的一点：

越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。