干扰素治疗慢性乙肝疗效的预测因素

干扰素治疗慢性乙肝疗效的预测因素

慢性乙肝治疗的关键是抗病毒治疗，由于病毒、药物和宿主的相互作用，导致了抗病毒的疗效差异显著。寻找治疗前和治疗中的疗效预测指标，以期针对患者的具体情况给予个体化治疗方案，是抗病毒领域的难点及热点问题。

干扰素具有抗病毒和免疫调节双重作用，与核苷（酸）类似物相比，具有疗程相对固定、不产生病毒耐药、乙型肝炎e抗原(HBeAg)和乙型肝炎表面抗原(HBsAg)血清学转换率高且应答相对持久等特点。越来越多的研究发现，治疗前和治疗中的HBVDNA、ALT、HBsAg、HBeAg水平和乙肝核心抗体（抗-HBc）变化可以影响干扰素的疗效，可以预测治疗后持续应答率。现就干扰素治疗慢性乙肝的治疗前及治疗中预测因素作一介绍。

一、治疗前的预测因素

1.HBVDNA载量：治疗前HBVDNA滴度低(<107拷贝/ml或<2×106IU/ml)的患者接受干扰素抗病毒治疗的疗效较好。

2.ALT水平：当ALT在5-10倍正常值上限范围内时，HBeAg血清学转换发生率可高达60%，但使用干扰素需考虑肝脏储备功能，尤其对肝硬化患者，需根据肝硬化程度考虑是否用药。

3.HBsAg水平：HBsAg走量不仅可用于判断HBV复制活跃程度，也可对患者抗病毒疗效进行预测，进而指导患者的个体化治疗，提高疗效。初始治疗时，HBsAg滴度越低，越容易发生HBeAg血清学转换，HBsAg越容易转阴。

4.HBeAg水平：HBeAg在一定程度上不仅是反映HBV复制的指标，而且与自然病程及治疗转归有关。治疗前HBeAg水平低的患者，发生HBeAg血清学转换的比例更高。

5.抗-HBc水平：近期的一项多中心临床研究结果提示，基线核心抗体定量水平是HBeAg阳性慢性乙肝患者聚乙二醇干扰素治疗疗效预测的良好指标，患者基线抗-HBc水平越高，接受聚乙二醇干扰素治疗时随访终点病毒学应答率和血清学应答率越高。

6.HBV基因型：我国患者HBV基因型以C型和B型为主，占97%以上。HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率，A和B基因型效果较好，D基因型发生血清学应答的几率最低。HBeAg阴性患者应用聚乙二醇干扰素治疗，B和C基因型可获得更好的病毒学应答。

7.其他：女性，病程短，非母婴传播，无HCV、HDV或HIV合并感染，肝组织炎症坏死重，纤维化程度轻也是疗效较好的预测因素。

二、治疗中的预测因素

干扰素治疗慢性乙肝的预测因素主要来自于各种大样本临床研究及其荟萃分析，对于每个患者而言，其治疗前的特征对治疗结局的预测具有一定的价值，但治疗过程中患者的免疫应答情况才是疗效的决定因素，故疗程当中各种有效参考指标的动态变化可能更具预测和指导意义。

1.HBVDNA载量：欧洲肝病指南中指出，对HBeAg阳性患者，干扰素治疗12周时HBVDNA水平降至105拷贝/ml以下者，获得HBeAg血清学转化率可达50%，对于HBeAg阴性的患者，可获得50%的持续病毒应答率。我国指南认为对治疗依从性好、治疗12或24周时血清HBVDNA不能检出为较好疗效的预测因素。

2.ALT水平：ALT不但是肝脏炎症反应，也是乙肝病毒特异性免疫清隙能力高低的标志，开始干扰素治疗1-2个月内，不急于使用降酶药使ALT正常，但如超过5-10倍正常值上限，则需要根据情况适当使用正常值上限保肝降酶药，使ALT保持在3-5倍正常值上限或有明显波动者疗效较佳，既对肝脏损害有限，叉保证抗病毒疗效。如注射干扰素后ALT继续上升较快，应进行干预，治疗过程中如果出现黄疸应停用，可予对症处理，待黄疸消退后继续使用。

3.HBsAg水平：慢性乙肝患者经过干扰素抗病毒治疗，24周时的HBsAg滴度能够判断后续抗病毒疗效，24周时，如HBsAg滴度能够降至1500IU/ml以下，HBeAg血清学转换几率较高，如HBsAg能够降至300IU/m以下，HBsAg转阴或者血清学转换率增高。HBsAg下降速度和幅度因人而异，HBsAg水平下降速度快、幅度大，表示其治疗效果好，同时还可据此预测患者的持久应答以及长期随访时HBsAg的清除率。如24周时，HBsAg水平下降不明显或下降幅度较小，大部分患者难以实现HBeAg血清学转换，应该尽早停药和（或）改变治疗方案。

2012年版干扰素治疗慢性乙肝专家建议的若干补充中明确指出：治疗期间，尤其是治疗24周时，可根据患者HBsAg定量水平区分为应答、部分应答者与应答不佳者，给予不同的治疗方案，具体治疗路线如下：干扰素治疗HBeAg阳性患者24周时，如HBsAg定量下降至≤1500IU/ml，继续治疗至48周；对48周发生HBeAg血清学转换且HBsAg定量持续或明显下降至250IU/ml以下者，可延长治疗至72周或更长，争取实现HBsAg清除；对48周仍未发生HBeAg血清学转换的患者继续延长治疗至72周。如治疗24周时，患者HBsAg定量下降至1500-20000IU/ml，可继续延长治疗至72周。由此可见，临床治疗可以HBsAg定量为基础的治疗应答指导治疗(RGT)策略调整治疗方案，以实现更佳疗效。

4.HBeAg水平：HBeAg不仅是反映HBV复制的揩标，HBeAg水平下降还能在一定程度上反映免疫控制，能预测HBeAg血清学转换和持续应答。2012年的EASL指南中指出，治疗24周时的HBeAg水平是实现HBeAg血清学转换的预测因素。我国的指南也指出，在聚乙二醇干扰素α-2a治疗过程中，定量检测HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用。而24周的HBeAg滴度变化还可作为远期HBeAg血清转换率的预测指标之一，治疗24周，患者HBeAg滴度持续下降越明显，则远期HBeAg血清转换率越高。

总之，慢性乙肝患者的抗病毒治疗疗效影响因素众多，其中治疗前HBVDNA、HBsAg水平等因素是无法改变的，但有一些因素，如治疗时ALT水平是可以人为改变的。我们应综合考虑病毒和宿主等各方面因素，选择适合干扰素治疗的人群。更重要的是，在治疗过程中要定期监测HBVDNA水平和HBsAg、HBeAg的动态变化，为调整慢性乙肝的个体化治疗方案及疗程提供依据，争取获得“满意”或“理想”的治疗终点。