需要抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者，哪些情况需要立即抗病毒治疗，哪些情况可以观察、等待，尤其是患者肝脏生化检测转氨酶正常或低于正常值2倍以下的慢性HBV感染者是否需要抗病毒的问题成了关注的热点，同时也是病人经常问医生的问题。

1、慢性HBV携带者及非活动性HBsAg携带者有何区别，如何处理?

“慢性HBV携带者”是指，血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和HBVDNA阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查无明显异常。而“非活动性HBsAg携带者”的定义则为血清HBsAg阳性、乙型肝炎e抗原(HBeAg)阴性、e抗体(抗-HBe)阳性或阴性，HBVDNA检测不到或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围：肝组织学检查肝炎活动指数(HAI)<4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。两者是有很大区别的，非活动性HBsAg携带者是HBV感染过程中的一种状态，也是HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的一个目标。大多数非活动性HBsAg携带者在漫长的HBV携带后携带状态能自行结束，非活动性HBsAg携带者的肝组织病变80%以上是非活动性的，进展性的肝炎仅10%-20%。

人类感染HBV后，6个月后机体对HBV仍没有清除者称为慢性HBV感染。现将慢性

HBV感染分为3期，即免疫耐受期、慢性乙型肝炎期和非活动性或无症状HBV携带期。

免疫耐受期：慢性HBV感染最常见是由母亲于国产期将HBV传染给新生儿，如新生儿不接种乙型肝炎疫苗，则90%以上可发展为免疫耐受期慢性HBV感染，其特点是HBeAg阳性，血清HBVDNA，水平，ALT正常，肝活体组织检查示轻度或无炎症。香港学者对57例处于免疫耐受期的HBV感染者随访5年之久，其中84.2%HBV感染者一直保持免疫耐受状态，未见发病。由于目前尚无一种药物可清除此类感染者体内的HBV，加之既往许多临床医师应用抗病毒治疗免疫耐受期慢性HBV感染，其抗病毒治疗效果极差。因此，这类感染者目前尚无需治疗，应定期随访、医学观察。这样即可随时发现病情变化，叉可节省医疗费用。

慢性乙型肝炎期：患者一般见于幼儿或成年时期感染HBV者。此外，由母婴传播而感染HBV看在早期为免疫耐受期，随后发展为慢性乙型肝炎期。此类感染者的特点ALT升高HBVDNA高水平，肝活栓组织学检查可见活动性肝病的病理学改变。慢性乙型肝炎可分为HBeAg阳性和HBeAg阴性两类。HBeAg阳性慢性乙型肝炎可自发转为抗-HBe阳性，此时常伴有ALT升高。在HBeAg阳性转为抗-HBe阳性后，多数患者ALT正常，HBVDNA水平较低，一般<103拷贝/ml。儿童和成人HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，5年后50%可转为非活动性乙型肝炎携带期，10年时可升至70%。而对慢性乙型肝炎期患者来说，无论是HBeAg阳性还是抗-HBe阳性，均应进行治疗，包括抗病毒、免疫调节、抗炎症、改善肝功能及抗肝纤维化等多样化治疗等，但关键是抗病毒治疗，抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键。

非活动性或无症状HBV携带期者：其特点是抗HBe阳性，血清HBVDNA低水平或检测不到，ALT正常，肝活体组织学检查示轻度或无炎症。此期患者可有四种预后：

(1)极大多数(70%-80%)长期维持于非活动性HBV携带期;

(2)10%-20%可一次或多次叉逆转为HBeAg阳性，此时常伴有ALT高，肝脏炎症再度活动;

(3)另一部分将发展成为抗-HBe阳性慢性乙型肝炎，其特点是：ALT和HBVDNA再次升高，肝活体组织学检查可见活动性肝病。抗-HBe阳性慢性乙型肝炎可反复发作，并可发展为肝硬化;

(4)少数HBV携带者的HBsAg可消失，每年约0.5%。非活动性或无症状HBV携带期患者，除转为HBeAg或抗-HBe阳性慢性乙型肝炎外，一般不需要治疗。

2、需要抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者，越早治疗越好。

中国、美国和欧洲等国家和地区都制定了“慢性乙型肝炎诊疗指甫”，用以指导医师

慢性乙型肝炎患者的日常诊疗工作。中国2010年版指出：对达不到抗病毒治疗标准，但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗。

(1)动态观察发现持续HBVDNA阳性、且ALT大于正常上限，也应考虑抗病毒治疗。

(2)动态观察发现ALT水平较前增加，或有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。

(3)对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁]，应密切随访，最好进行肝活检;如果肝组织学显示HAI≥4，或≥G2炎症坏死或≥S2纤维化，应给予抗病毒治疗。

笔者认为这是指南进步的体现，将抗病毒治疗“阵地前移”，有利于临床上肝脏生化检测转氢酶正常或低于正常值2倍以下实际上肝脏病理存在改变，肝纤维化进展的HBV感染者。目前，国内对肝穿刺检查开展并不普及，让每个HBV感染者接受肝穿刺检查是不现实的，笔者认为缶床工作中对持续HBVDNA阳性，即使转氨酶正常或低于正常值2倍以下的HBV感染者，只要临床上有肝纤维化的证据，如影像学检查提示脾脏肿大、血小板降低，不能用其它原因解释的，只能用HBV感染解释的，尤其对年龄在40岁以上或接近40岁年龄段的HBV感染者均应积极抗痛毒治疗。

早在2004年就有报道40岁以后才发生HBeAg血清转换者的肝硬化发生率显著高于40岁以前即已发生HBeAg血清转换者。韩国的1项研究显示，年龄较大和ALT持续升高是发生肝硬化的独立危险因素。2012年最新欧洲慢性乙型肝炎指南也对此做了叙述。强调及早进行抗病毒治疗，以延缓或降低肝功能失代偿和肝细胞癌的发生。

3、慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者抗病毒治疗的意见

中国指南“抗病毒治疗的推荐意见”明确指出：慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。一般说来，治疗慢性HBV过感染者之目的是通过抑制HBV复制或消除病毒血症来阻止肝硬化发生，减少肝病相关的死亡。现已发现，不论是干扰素还是核苷(酸)类似物，治疗前患者的ALT水平是病毒应答最重要的预测因素。应用α-干扰素的患者总的HBeAg清除率约为33%，而ALT正常者其病毒学应答率却不足10%。同样的，如果治疗前ALT水平低于2倍正常上限，那么拉米夫定治疗1年的HBeAg血清转换率也只有5%。基于以上原因，各国指南对ALT正常、HBeAg阳性的HBV感染者不考虑进行抗病毒治疗;除非ALT水平持续升高超过3-6个月否则建议进一步观察。然而，ALT水平与HBV慢性感染者将来发生肝癌的机会并不一致。有资料显示在ALT正常、HBeAg阳性的HBV感染者中发生肝癌的相对危险度为61。所以，最新各国指南中要求应每3-6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若出现ALT≥2×ULN，且同时HBVDNA阳性，可用干扰素或核苷(酸)类似物治疗。对年龄>40岁，特别是男性或有肝癌家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查：如肝脏病变不明显，可暂不进行治疗：如肝组织学显示HAI≥4或≥G2炎症坏死或≥S2纤维化者，建议开始抗病毒治疗。

4、转氢酶正常或轻度升高的代偿期、失代偿期乙型肝炎肝硬化患者如何处理?

对于转氨酶正常或低于正常值2倍以下的代偿期乙型肝炎肝硬化患者，HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA≥104拷贝/m、HBeAg阴性者为HBVDNA≥103拷贝/ml，无论ALT正常或升高及早抗病毒治疗。对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，只要能检出HBVDNA、不论ALT或AST是否升高，及时开始核苷(酸)类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疔，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。

5、转氨酶正常或轻度升高的HBV感染者特殊情况下如何抗病毒治疗?

1、应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者：因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素)治疗的患者，应常规筛查HBsAg;若为阳性，即使HBVDNA阴性和ALT正常也应在治疗前1周开始服用核苷类药物，在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间。核苷(酸)类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。

2、对HBsAg阴性、乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)阳性患者：在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物治疗时，应密切监测HBVDNA和HBsAg，若出现阳转则及时加用核苷(酸)类似物抗病毒治疗。

3、慢性HBV携带者接受器官移植：治疗时，可于术前1-3月给予核苷(酸)类似物抗病毒治疗。如慢性HBV携带者ALT异常升高，立即给予核苷(酸)类似物治疗，持续时间依病情而定，最大限度地减少HBV的再活动。干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。

另外对病人进行健康教育，普及科学知识，提高患者认知程度，加强依从性教育，使我国乙型肝炎防治水平更上一层楼。