铁与肝脏疾病有什么关系（一）

一、体内铁是如何存在的？

铁是众多生物体不可缺少的微量元素之一。铁可在不同的条件下沉积于肝脏，其中以含铁血黄素为主要形式。铁在体内保持着动态平衡，多种因素可打破这种平衡，导致铁缺乏或铁超载。铁超载常见于遗传性血色病(HH)、输血、溶血、血红蛋白合成障碍、慢性贫血、高铁饮食等。由于肝脏是铁储存的主要部位，铁超载与肝脏疾病关系尤其密切。有效地控制肝铁过载，对肝病的预防和治疗有着重要的临床意义。

人体内的含铁化合物可分为两类：一类即所谓必需铁化合物，主要由亚铁血红蛋白组成，所含铁占铁总量的70%，主要存在于红细胞中，亚铁血红蛋白的功能与氧化能量代谢有关；另一类为铁储存化合物，主要有铁蛋白和含铁血黄素，所含铁占铁总量的25%，主要存在于肝脏、网织内皮细胞和骨髓中。机体每天从含10-20毫克铁的饮食中只吸收铁1-2毫克，以维持体内铁的需求平衡，与每天通过体液分泌、皮肤脱屑以及消化道上皮损耗的铁总量相当。

人体大部分的铁用于血红蛋白的合成，由于红细胞的平均寿命约为120天，因此循环血中每天大约有0.8%的红细胞被破坏并有相当量的重新生成。在1型（和3型）遗传性血色病中，合铁血黄素沉积在肝细胞和胆管上皮细胞而不是网状内皮细胞，铁染色呈颗粒状。铁还以可溶性铁蛋白的形式沉积在肝细胞和巨噬细胞质中，铁染色不呈颗粒状。输血引起的含铁血黄素通常沉积在枯否细胞，溶血引起的合铁血黄素沉积在肝细胞和枯否细胞。而对于慢性贫血，铁只是轻度沉积于枯否细胞。

十二指肠是铁吸收的主要部位，整个机体铁稳态的焦点即在十二指肠对铁吸收率的控制。一般来说，人体铁的吸收率维持在较低水平（1-2毫克/天），但在机体储铁下降、红细胞生成活性增加、贫血或者低氧血症时，铁摄入会显著提高，而机体存在炎症导致炎症性贫血或者机体储铁增加时又将下调铁的摄入。铁的吸收增加导致体内铁过度蓄积是遗传性血色病的典型特点。

二、铁与病毒性肝炎有什么关系？

慢性病毒性肝炎也会伴随有肝内含铁血黄素沉积，其程度比遗传性血色病明显要低。含铁血黄素可以沉积在枯否细胞、肝细胞和（或）肝脏汇管区。国外有人研究慢性乙型肝炎和丙型肝炎患者的肝脏铁含量，结果显汞多数患者合并轻到中度肝铁过剩。

铁超载与病毒性肝炎的关系可能有以下几点：

(1)铁负载可能促进宿主细胞病毒核酸的产生。有研究认为体内铁蛋白水平升高时乙肝病毒更易于感染并在肝细胞中复制，同时铁的含量对乙肝病毒长期携带状态也起着十分关键的作用。

(2)过量的铁通过抑制巨噬细胞、淋巴细胞的活性降低宿主的防御功能。

(3)线粒体还原酶在DNA复制和细胞代谢过程中起关键作用，而其活性的维持需要铁。

慢性丙肝患者肝铁负载通常随着肝纤维化的进展有轻、中度增加，因此铁沉积可能促进肝纤维化的发展。研究发现，用去铁敏使慢性丙肝患者血清铁降至250纳克/毫升以下，可增强干扰素α的抗病毒效果。另外，肝铁沉积与机体对干扰素α治疗反应降低有关，因此铁沉积可能促进慢性丙肝的疾病进程。有研究对18例对干扰素α（治疗无反应的慢性丙肝患者放血前后指标进行观察，发现放血后ALT、转铁蛋白饱和度、血清铁等指标明显下降，4/18例(22%)患者在放血后ALT恢复正常，通过放血增加铁的损耗能降低血清转氨酶、减轻炎症，并延缓慢性丙肝的进程。

三、铁与脂肪肝有什么关系？

脂肪肝包括酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病两大类。酒精性脂肪性肝炎是比较常见的非遗传性血色病引起的肝含铁血黄素沉积的疾病之一，它可以反映增加的十二指肠铁的吸收。酒精性肝病患者常伴有铁超载，少致中度的酒精摄入能使铁水平升高。十二指肠铁渗透性改变被认为是十二指肠铁吸收增加的主要机制。

铁和酒精均能引起氧应激和脂质过氧化，因此酒精诱导的铁超载自由基和促炎症因子的水平增加，最终会导致肝损伤。通过高铁饮食复制铁超载大鼠模型，发现铁超载模型组大鼠肝铁水平超过对照组10倍以上，总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇较对照组明显升高。通过研究酒精性肝病动物模型发现，枯否细胞内铁含量增加导致核因子KB活化以及胂瘤坏死因子α表达升高，意味着铁介导的细胞内信号机制在实验性酒精性肝病发病中发挥重要作用。

非酒精性脂肪性肝病常归因于糖尿病、肥胖，但近年来胰岛素抵抗成为研究热点。胰岛素抵抗可能是非酒精性脂肪性肝炎发病机制的关键一步，氧应激则可能是脂肪变性发展至脂肪性肝纤维化等疾病进程的另一重要环节。许多研究表明，在非酒精性脂肪性肝炎发病机制中，既无明显的肝铁增加，肝铁水平也不是非酒精性脂肪性肝炎组织学的决定因素。而肝铁超载可能与胰岛素抵抗密切相关，称为胰岛素抵抗相关铁超载。

四、铁与肝纤维化有什么关系？

铁沉积在肝纤维化的发生、持续及进展中发挥着重要作用，肝组织铁负荷过重会促进肝硬化的进展和肝癌的发生。而临床上去铁疗法也显示了显著的改善肝纤维化指标作用。近年来，我们的研究发现，伴随着胶原纤维的沉积、肝细胞变性坏死和肝脏大片出血灶，肝组织铁负载明显增加，铁主要沿纤维间隔分布。而用去铁胺治疗后，肝组织铁负载明显减少，胶原纤维沉积和肝细胞变性坏死明显减轻，提示铁沉积是促进大鼠肝纤维化形成的因素之一。

进一步研究发现，铁沉积于枯否细胞和肝星状细胞并促进其活化是铁沉积影响大鼠肝纤维化发生的关键机制。在慢性活动性肝炎及肝硬化中，铁主要沉积在肝小叶外周区，主要为枯否细胞所吞噬。而遗传性血色病的铁沉积则可以广泛分布，比如肝细胞及枯否细胞中。而血色病患者的肝纤维化只发生于枯否细胞内铁负荷过重的位置。

国外有研究发现铁超载能改变细胞外基质的降解，从而导致肝纤维化的发生、发展。另外，体外研究结果表明，在无肝脏坏死性炎症情况下，铁通过刺激肝星状细胞可引起胶原沉积。

五、铁与肝硬化有什么关系？

含铁血黄素可沆积在各种类型的肝硬化中。研究发现，肝硬化患者肝脏标本中有含铁血黄素沉，而且铁定量检测显示肝铁浓度增加。胆汁性肝硬化患者可能比非胆汁性肝硬化患者更少出现铁沉积。

六、铁与肝癌有什么关系？

近年来，越来越多的证据表明肝铁负载被认为有直接致瘟作用：

(1)在肝硬化患者中，血色病继发肝细胞性肝癌因去铁治疗而得到逆转；

(2)在遗传性血色病发展过程中，肝硬化患者出现肝细胞性肝癌的风险比其他因素导致的肝硬化大；

(3)考虑到肝硬化的综合影响和其他肝细胞性肝癌危险因子，高铁负荷饮食可增加肿瘤形成的风险；

(4)肝细胞性肝癌还可发生在许多铁超载条件下而不受肝硬化的影响，例如地中海贫血、铁粒幼红细胞性贫血、球形红细胞贫血症。

研究显示，氧应激诱发突变和致癌效应是直接引起肝铁负载致肝癌的主要机制。而国外研究发现，铁鳌合剂一一去铁胺能抑制肝癌细胞的生长；还有研究结果表明，转铁蛋白具有潜在的抗肝细胞凋亡或细胞保护作用。

总而言之，铁与肝脏疾病关系密切。由于微量元素铁在机体众多生理、病理过程中的特殊地位和作用，系统深入的研究有待进一步开展。中医药对某些与铁吸收、转运失衡相关的疾病具有确切的疗效，但是目前尚未见有中医药对铁超载致肝脏疾病的相关研究报道，结合铁代谢失衡相关疾病的临床特征及其中医药临床治疗，中医药影响铁吸收转运过程方面的研究亦具有深远的价值。