【盘点】肝癌，不容错过的重大研究

1长期睡眠中断可导致肝癌的发生

近日发表于CancerCell的一项新的研究表明，小鼠的持续性睡眠剥夺会导致肝脏疾病的发生，并最终导致肝癌的发生。为了模拟慢性睡眠中断或“社会时差”的影响，研究人员将小鼠暴露光和暗周期循环中近2年，最终导致了小鼠的正常睡眠周期长时间的中断。

结果发现这些小鼠发生一系列的疾病，包括皮肤疾病，神经退行性疾病和癌症，而对照组小鼠(正常的光和暗周期)则并未发生这些疾病。实验期间，所有小鼠均接受正常饮食。

在探究时差小鼠肝脏中的所有基因的表达后，研究人员发现了一种类似于人HCC的模式。这表明尽管并没有典型的癌基因突变，慢性时差对基因表达有直接作用，包括参与昼夜节律的调节基因(BMAL1，时钟，Per1、Per2和Nr1d1)。

胆固醇和胆汁酸通路是机体发挥正常肝功能所必不可少的，但是在时差小鼠中这些均被扰乱。参与感知有毒化合物的核受体CAR被不断激活，而胆汁酸受体FXR则被抑制，这种模式类似于人类的HCC。最后研究人员总结道，正常肝功能中断引起的HCC可以通过针对这些受体的药物来解决。

2母乳喂养有助于降低妊娠期高血压女性的血压

研究者对379名孕妇进行了一项研究，探究哺乳对妊娠期高血压和子痫前期患者血压的影响。

纳入的孕妇中有66%的为非裔美国人，有85%的为超重或肥胖。所有参与者在妊娠期纳入研究，产后平均随访9.1个月。研究者获取了参与者的哺乳时间和血压等数据。研究数据显示，42(11%)名孕妇有妊娠期高血压，33(9%)名孕妇有子痫前期。217(57%)名孕妇产后进行母乳喂养，78(21%)名孕妇哺乳期≥6个月。对于妊娠期高血压孕妇，产后哺乳喂养可降低收缩压(p=0.02)和舒张压(p=0.02)。校正年龄、种族、教育、孕前体重、分娩时间等，两者间的相关性仍存在。不过对于子痫前期孕妇和妊娠期血压正常的孕妇，产后母乳喂养不会降低血压。

研究结果表明，产后母乳喂养可降低妊娠期高血压女性的血压，但是对子痫前期患者效果不显著。以后还需要更多的研究，探究母乳和血压的关系。

3线粒体心磷脂调控肝癌细胞凋亡新机制获揭示

中科院上海生科院营养所尹慧勇研究组发现线粒体特有的磷脂—心磷脂调节肝细胞癌(HCC)凋亡的新机制。相关成果日前在线发表于《自由基生物学与医学》。

肝癌位列全球肿瘤疾病致死率第二位。HCC作为原发性肝癌中最主要的一种亚型，其比例占全球肝癌的70%~85%，其中新增肝癌病人的55%在中国。HCC癌细胞具有区别于一般正常肝细胞的特有属性，如抗细胞凋亡、生长信号自给自足及显著激活的增殖、侵袭和转移能力等。近来研究表明肝癌细胞的这些特征与其代谢重构密切相关，其中糖酵解异常和线粒体功能异常相关的分子机制研究较多，而脂代谢重构在HCC发生发展过程中所起的作用还亟待研究。

研究人员发现，线粒体特有的心磷脂代谢变化在HCC发生发展过程中发挥了重要作用。研究发现，癌组织中含量最丰富的心磷脂—四亚油酰心磷脂(TLCL)及其氧化产物均显著下降，同时证明TLCL氧化产生大量的活性脂质亲电体包括4-羟基-壬烯醛(4-HNE)等。通过体外细胞实验证明心磷脂氧化、活性脂质亲电体的形成与细胞凋亡密切相关。

4厦门大学生科院发现肝癌诊断治疗新靶点

厦门大学生命科学学院等处的研究人员首次阐明了YAP-TEAD通过调节HNF4α控制肝癌发生的分子机制，并通过给肝癌重新表达HNF4α可以完全抑制YAP-TEAD信号过度激活引发的肝细胞过度增殖，从而为肝癌的诊断和治疗提供了新的靶点。

这一研究成果在线公布在Hepatology杂志上，领导这一研究的是厦门大学李博安教授，李教授研究组主要从事Wnt信号通路的主要组份与调节因子在正常以及应激条件下，对于肿瘤发生、发展和组织发育、代谢过程的影响，并以此为基础进行肿瘤、遗传性疾病、代谢性疾病分子标志物的筛选。

这项研究首次阐明了YAP-TEAD通过调节HNF4α控制肝癌发生的分子机制。同时该研究也表明，通过给肝癌重新表达HNF4α可以完全抑制YAP-TEAD信号过度激活引发的肝细胞过度增殖，从而为肝癌的诊断和治疗提供了新的靶点。

此外，一些研究显示HNF4α表达下降与肝癌的一些侵袭性临床病理特征密切相关，预测着患者预后不良。在转移性肝癌中HNF4α水平更加低。体内外异位表达HNF4α可抑制肝癌细胞转移。一组研究人员发现异位HNF4α表达是通过一种IKK非依赖性的机制抑制了RelA(p65)表达及和核易位，损害了NF-кB激活，这证实HNF4-NF-κB反馈环调控了肝癌进展。

5Opdivo单药治疗晚期肝癌是安全有效的

来自西班牙那瓦那大学的BrunoSangro试图评估剂量递增nivolumab(0.1–10mg/kg，每两周一次)治疗晚期HCC患者的安全性、耐受性和有效性。这些患者伴或不伴HCV、HBV感染，伴或不伴前次Nexavar(sorafenib,Bayer)治疗。

主要结局包括剂量递增组(n=48)的安全性和耐受性，扩张组(n=214)的客观反应率。进一步评估了患者的HCVRNA和定量HBV表面抗原水平(qHBsAg)。中期分析的结果显示，大多数患者因为疾病进展停止nivolumab治疗。剂量递增组和扩张组分别有1例和8例患者因为治疗相关毒性停止治疗。

总体而言，15%的患者达到肿瘤客观缓解(95%CI,12-21)，中位反应持续时间为17个月(95%CI，6-24)。50%的患者达到疾病稳定。所有亚组的总疾病控制率为68%。伴有HCV感染的患者中(20%)，观察到HCVRNA瞬时降低大于1，伴有HBV感染的患者中(5%)，观察到qHBsAg下降超过1log。

6口服直接抗病毒药物会增加肝癌风险吗?

2016年11月11-15在波士顿召开的肝病会议上，有研究表明，口服直接抗病毒(DAA)药物，不会增加HCV感染性肝硬化患者的肝细胞癌风险。

近期的数据显示，HCC风险和抗病毒治疗之间可能有关联，有一些报告表明，在DAA治疗期间或治疗后，HCC复发和新发的发生率变得显著。为此，研究人员试图评估HCV和晚期肝病患者(既往没有HCC)，进行DAA治疗，对HCC发生率的影响。研究纳入纤维化F3或肝硬化患者(n=3381)。根据研究结果，纤维化F3患者的SVR达97%，肝硬化ChildPughA和ChildPughB患者的SVR分别达92%和80%。新发肝癌的总体发病率为1.64%，在18个月的随访期间，累积发病率稳定增加2.5%。

研究人员进一步分析了不同肝脏疾病阶段的肝癌发病率，纤维化F3、肝硬化ChildPughA和ChildPughB患者的HCC发生率分别为0.23%PPY、1.64%PPY和2.92%PPY。