中国六大研究独领风骚

Hepatology杂志在线公布了最新一批接收的文章（未正式发表），我们惊喜地发现，出自我国学者之手的文章高达6篇，简直就是给即将到来的2017年的一个大大的新年礼物。下面赶快来了解一下这6项研究，更深入的解读评论请期待《国际肝病》后续报道。

1.肝活检纤维化评估的一大进步--北京分类（BeijingClassification）

文章标题：NewClassificationofLiverBiopsyAssessmentforFibrosisinChronicHepatitisBPatientsBeforeandAfterTreatment.

共同通讯作者：首都医科大学附属北京友谊医院贾继东、尤红，美国西奈山贝丝以色列医学中心NeilD.Theise

研究概述：

证据显示，抗病毒治疗可逆转肝纤维化（甚至是早期肝硬化）。肝纤维化是纤维生成和纤维溶解两个力量博弈、动态平衡的结果。但当前针对肝纤维化的评估系统主要关注严重程度，而忽略了肝纤维化的动态变化。这项研究的结果恰好填补了这一空白。

研究者们提出了一个可评估纤维含量的动态变化的全新分类标准--北京分类或P-I-R分类，包括三型：进展为主型（predominantlyprogressive，P）、消退为主型（predominatelyregressive，R）和不确定型（indeterminate，I）。进展为主型指纤维间隔厚、宽、松散、连续，消退为主型指纤维间隔纤细、薄、致密、散在分布，不确定型则指瘢痕进展和瘢痕消退整体上维持了平衡。

随后，研究者使用这个分类标准对来自慢乙肝患者抗病毒治疗前后的71对配对肝活检样本进行了评估。评估发现，治疗前进展为主型、不确定型和消退为主型的比例分别为58%、29%和13%，而治疗后，相应比例变成了11%、11%和78%。

在治疗后肝活检显示为消退为主型的55例患者中，29例（53%）的肝纤维化Ishak分期至少改善了1期，还有25例患者（45%）的Ishak分期虽然没有变化，但在Laennec纤维化评分系统的进一步分期、胶原面积百分比和肝硬度方面有显著改善。

2.胆汁淤积症的新致病基因--MYO5B缺陷

文章标题：DefectsinMYO5Bareassociatedwithaspectrumofpreviouslyundiagnosedlowγ‐glutamyltransferasecholestasis

第一通讯作者：复旦大学附属金山医院王建设；第二通讯作者：复旦大学生物医学研究院邢清和，加拿大BC癌症机构VictorLing

研究概述：

胆汁淤积性肝病是儿童期发展至肝硬化失代偿，并需要肝移植的主要原因。血清γ谷氨酰胺（GGT）水平正常的婴幼儿遗传性胆汁淤积与多种基因缺陷有关，然而很多患者仍不能找到基因缺陷。

微绒毛包涵体病（MYO5B）是肌球蛋白5B（MYO5B）基因缺陷引起的一种疾病，患儿出现反复的水样腹泻。MVID患儿可出现胆汁淤积，被看作是疾病的不典型表现，曾被认为是胃肠外营养的副作用。但这项研究显示，MYO5B基因缺陷也可能是胆汁淤积症的罪魁祸首之一。

研究者报告了10例携带MYO5B基因双等位基因突变或疑似突变的胆汁淤积患儿，这些患儿既未出现反复腹泻，也未曾接受过肠道外营养。其中7例来自两个研究队列（共包括了31例未诊断的低GGT型胆汁淤积），3例为散发病例。2例患儿的胆汁淤积为进行性、3例为反复发作，2例为一过性，3例由于随访资料不足未能归类。

肝活检显示肝细胞巨细胞变、小叶内胆汁淤积、胆小管上BSEP分布异常以及MYO5B粗颗粒改变。血浆质谱分析显示，总胆汁酸、初级胆汁酸和结合型胆汁酸水平升高，游离胆汁酸水平下降，与BSEP缺陷的患者表现相似。对文献的回顾显示，MYO5B双等位基因突变、表达消失的患者更多见于典型MVID患者，而非偶发的胆汁淤积患者（11/38vs.0/13）。

作者认为，过去未诊断的低GGT型胆汁淤积病例中，20%可能有MYO5B缺陷。MYO5B缺陷可能影响了BSEP向胆管膜的定位，妨碍了胆汁酸的分泌，结果引起不伴腹泻的胆汁淤积。

研究成果揭示了第一个由中国研究人员发现的胆汁淤积症致病基因，并初步阐明了MYO5B缺陷导致胆汁淤积的临床特点、在不明原因低GGT胆汁淤积症中的比例、以及突变严重程度与不同表型的关系，为胆汁淤积症的精确诊断向前推进了一步。

3.粪菌移植帮助清除HBeAg

文章标题：FecalMicrobiotaTransplantationInducesHBeAgClearanceinPatientswithPositiveHBeAgafterLong-TermAntiviralTherapy

通讯作者：厦门大学附属中山医院消化内科潘金水、任建林，厦门大学中山医院中医科洪美珠

研究概述：

对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者而言，HBeAg血清学转换是重要的治疗目标，也是停药的先决条件之一。但核苷（酸）类似物治疗时，仅有少部分患者可实现HBeAg清除或血清学转换率。随着对肠-肝轴认识的深入，人们已发现肠道微生物在慢性肝病的发生发展中都扮演了一定角色。从这个角度出发，研究者们设计了一项病例对照、开放标签的前导性研究，探索了粪菌移植（FecalmicrobiotaTransplantation，FMT）在长期NA治疗后HBeAg仍未转阴的慢乙肝患者中的治疗价值。

研究纳入了18例经恩替卡韦或替诺福韦治疗3年以上但仍未实现HBsAg消失的慢乙肝患者。患者在继续接受抗病毒治疗的同时，其中5例接受了FMT，13例作为对照。FMT治疗组患者接受经胃镜FMT治疗，每4周一次，直到HBeAg消失。4例患者接受了1~7次治疗，1例患者在第5次FMT治疗后退出了试验。

随访结束时，FMT组患者的HBeAg滴度较基线水平有显著下降，并且是在每次FMT治疗后逐步下降。2例患者在接受了1次FMT后即实现HBeAg清除，还有1例在2次FMT治疗后清除HBeAg。相反，对照组没有一例患者清除HBeAg。两组比较P值为0.0001。随访结束时未观察到HBeag血清学转换。研究中未见严重不良事件。

4.乙醛脱氢酶2低水平预示肝癌预后不良

文章标题：AldehydeDehydrogenase-2(ALDH2)OpposesHCCProgressionByRegulatingAMPKSignaling

通讯作者：上海第二军医大学东方肝胆外科医院王红阳、周伟平，上海复旦大学生物医学研究院刘雷

研究概述：

目前仍然没有能够有效预测肝细胞癌预后和可作为治疗靶点的有效生物标志物。为此，研究者们进行了一项筛查，在转录组水平和蛋白质组水平寻找与肝癌发生和进展有关的功能基因。结果显示，乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因值得进一步研究。

肿瘤组织中的ALDH2信使RNA水平和蛋白质水平都显著低于正常组织，而在迁移能力增强的肿瘤组织中，该基因的表达水平进一步降低。临床相关性研究显示，ALDH2与患者的生存有关，还与多种迁移相关的临床病理特征（包括出现转移和门静脉癌栓）有关。ALDH2过表达实验或敲低实验显示，该基因在体内外都能抑制细胞迁移和浸润。

研究还发现，ALDH2可通过调节乙醛水平而改变细胞的氧化还原状态，还可进一步激活AMP活化的蛋白质激酶信号通路。

因此，ALDH2水平下降可能提示了HCC患者预后不良，根据该指标或许可将患者进行分类，帮助开发针对转移性肝癌的治疗策略。

5.长链非编码RNAHULC促进肝癌发生的机制

文章标题：LncRNAHULCmodulatesthephosphorylationofYB-1throughservingasascaffoldofERKandYB-1toenhancehepatocarcinogenesis.

通讯作者：中国医学科学院肿瘤医院詹启敏

研究概述：

长链非编码RNA（lncRNA）表达的调节失衡参与了多种肿瘤的发生发展。其中，被称为HULC的一种lncRNA是首个在肝细胞癌（HCC）中得到确定的（HULC即HighlyUp-regulatedinLiverCancer，意指肝癌中高度上调）。这项研究发现了lncRNA发挥促癌作用的一个新机制，即通过调节与其有相互作用的蛋白质的磷酸化状态。

首先，研究者们验证了HULC在肝癌组织中的表达大幅升高，明显高于临近的非癌组织。而且HULC的上调与癌症的分期和总生存相关。同时，HULC还能促进细胞在体外的增殖、迁移和浸润，抑制顺铂诱导的细胞凋亡。

此外，研究者还首次发现，HULC在体外和体内与YB-1蛋白质特异性结合。YB-1是翻译灭活的信使核糖核蛋白颗粒（mRNP）的重要组分，可使mRNA处于静止状态。HULC能促进YB-1蛋白的磷酸化，使YB-1从其结合的mRNA上释放。结果导致原本被沉默的促癌mRNA的翻译被激活，如细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白E1、金属蛋白酶3等。

对机制的进一步研究显示，HULC主要通过ERK激酶促进YB-1的磷酸化。

6.从脂肪代谢途径入手抑制肝癌发生

文章标题：InhibitionoftheSREBPpathwaysuppresseshepatocellularcarcinomathroughrepressinginflammation.

通讯作者：武汉大学生命科学学院宋保亮

研究概述：

肥胖是肝细胞癌（HCC）的重要危险因素，但目前并不清楚抑制脂肪的从头合成是否能够抑制HCC的发生。这项研究则对该问题做出了肯定的回答：通过抑制固醇调节元件结合蛋白（SREBP）通路，抑制脂肪的从头合成，能够预防HCC。

研究者们通过基因修饰和药理手段，阻断了脂肪稳态的关键决定因素之一，SREBP通路。结果发现，抑制SREBP通路可下调促肿瘤的细胞因子（包括IL-6、肿瘤坏死因子α和IL-1β），从而显著减少DEN诱导的HCC进展。

这项研究发掘出了既往被忽视的SREBP通路之于HCC的作用，提示了通过代谢途径控制肝癌的新策略。