肺癌基础大起底

　　原发性支气管癌（primarybronchogeniccarcinoma），简称肺癌（lungcancer），为起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤。

　　肺癌有哪些分类？

　　按解剖学部位分类分为：中央型肺癌，发生在段支气管至主支气管，约占3/4，较多见鳞状上皮细胞癌和小细胞肺癌；周围型肺癌：发生在段支气管以下，约占1/4，多见腺癌。

　　按组织病理学分类现分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类。

　　非小细胞肺癌，包括鳞状上皮细胞癌（简称鳞癌）,常呈鳞状上皮样排列；腺癌，如腺泡状腺癌、乳头状腺癌、细支气管-肺泡细胞癌、实体癌黏液形成，典型的腺癌呈腺管或乳头状结构；大细胞癌，如大细胞神经内分泌癌、复合性大细胞神经内分泌癌等，可发生在肺门附近或肺边缘的支气管。

　　小细胞肺癌，包括燕麦细胞型、中间细胞型、复合燕麦细胞型。

　　肺癌有哪些影响因素？

　　肺癌的影响因素众多，包括吸烟与被动吸烟，石棉、砷、铬、镍、铍、煤焦油等职业致癌因子，室外空气污染，甚至室内烹调时的油烟雾也是不可忽视的致癌因素。此外，较多地食用含β胡萝卜素的食物可有效预防肺癌。

　　原发肿瘤都有哪些症状和体征？

　　患者的症状体征与肿瘤大小、类型、发展阶段、所在部位、有无并发症或转移有密切关系。有5%-15%的患者无症状，仅在常规体检、胸部影像学检查时发现。

　　初期常见症状有咳嗽，血痰或咯血，气短或喘鸣，发热，体重下降。

　　后续会出现的症状和体征有胸痛，声音嘶哑，咽下困难，胸水，上腔静脉阻塞综合征，Horner综合征。

　　若癌症发生胸外转移，则受累的系统或器官会出现相应症状症状和体征有，可见于3%-10%的患者，以小细胞肺癌居多。

　　需要重点注意的是副癌综合征，指肺癌非转移性胸外表现，主要有，

　　1.肥大性肺性骨关节病：多侵犯上、下肢长骨远端，发生杵状指（趾）和肥大性骨关节病。

　　2.异位促性腺激素：男性轻度乳房发育和增生性骨关节病。

　　3.分泌促肾上腺皮质激素样物：在瘤组织中甚至血中可测到促肾上腺皮质激素（ACTH）增高。

　　4.分泌抗利尿激素：厌食，恶心，呕吐等水中毒症状，特征是低钠，低渗。

　　5.神经肌肉综合征：包括小脑皮质变性、脊髓小脑变性、周围神经病变、重症肌无力和肌病等。

　　6.高钙血症：表现为嗜睡，厌食，恶心，呕吐和体重减轻及精神变化。切除肿瘤后血钙水平可恢复正常。

　　7.类癌综合征：典型特征是皮肤、心血管、胃肠道和呼吸功能异常。主要表现为面部、上肢躯干的潮红或水肿，胃肠蠕动增强，腹泻，心动过速，喘息，瘙痒和感觉异常。

　　有哪些胸部影像学检查？

　　是发现肿瘤最重要的方法之一。可通过透视或正侧位X线胸片和CT发现肺部阴影。

　　CT的优点在于能够显示一些普通X线检查所不能发现的病变，包括小病灶和位于心脏后、脊柱旁、肺尖、近隔面及肋骨头部位的病灶。CT还可显示早期肺门和纵隔淋巴结肿大。CT更易识别肿瘤有无侵犯邻近器官。

　　1.中央型肺癌

　　向管腔内生长可引起支气管阻塞征象。阻塞不完全时呈现段、叶局限性气肿。完全阻塞时，表现为段、叶不张。

　　肺不张伴有肺门淋巴结肿大时，下缘可表现为倒S状影像，是中央型肺癌，特别是右上叶中央型肺癌的典型征象。引流支气管被阻塞后可导致远端肺组织继发性感染，发生肺炎或肺脓肿。

　　炎症常呈段、叶分布，近肺门部阴影较浓。抗生素治疗后吸收多不完全，易多次复发。若肿瘤向管腔外生长，可产生单侧性、不规则的肺门肿块。肿块亦可能由支气管肺癌与转移性肺门或纵隔淋巴结融合而成。

　　CT可明显提高分辨率，CT支气管三维重建技术还可发现段支气管以上管腔内的肿瘤或狭窄。

　　2.周围型肺癌

　　早期多呈局限性小斑片状阴影，边缘不清，密度较淡，易误诊为炎症或结核。随着肿瘤增大，阴影渐增大，密度增高，呈圆形或类圆形，边缘常呈分叶状，伴有脐凹或细毛刺。

　　高分辨CT可清晰地显示肿瘤的分叶、边缘的毛刺、胸膜凹陷征，支气管充气征和空泡征，甚至钙质分布类型。

　　如肿瘤向肺门淋巴结蔓延，可见其间引流淋巴管增粗形成条索状阴影伴肺门淋巴结增大。癌组织坏死与支气管相通后，表现为厚壁，偏心，内缘凹凸不平的癌性空洞。

　　继发感染时，洞内可出现液平。腺癌经支气管播散后，可表现类似支气管肺炎的斑片状浸润阴影。易侵犯胸膜，引起胸腔积液。也易侵犯肋骨，引起骨质破。

　　3.细支气管-肺泡细胞癌

　　有结节型与弥漫型两种表现。结节型与周围型肺癌的圆形病灶的影像学表现不易区别。弥漫型为两肺大小不等的结节状播散病灶，边界清楚，密度较高，随病情发展逐渐增多，增大，甚至融合成肺炎样片状阴影。病灶间常有增深的网状阴影，有时可见支气管充气征。

　　磁共振显像（magneticresonanceimaging,MRI）与CT相比，在明确肿瘤与大血管之间的关系上有优越性，而在发现小病灶（<5mm）方面则不如CT敏感。

　　单光子发射计算机断层显像（SPECT）：方法简便、无创，利用肿瘤细胞摄取放射性核素与正常细胞之间的差异，进行肿瘤定位、定性和骨转移诊断。目前应用的方法为放射性核素肿瘤阳性显像和放射免疫肿瘤显像。

　　前者以亲肿瘤的标记化合物作为显像剂，虽性能稳定，但特异性差。后者以放射性核素标记的肿瘤抗原或其相关抗原制备的特异抗体为显像剂进行肿瘤定位诊断，特异性高，但制备过程复杂，影响因素多，稳定性不如前者。

　　正电子发射计算机体层显像（PET）：与正常细胞相比，肺癌细胞的代谢及增殖加快，对葡萄糖的摄取增加，注入体内的18-氟-2-脱氧D-葡萄糖（FDG）可相应地在肿瘤细胞内大量积聚，其相对摄入量可以反映肿瘤细胞的侵袭性及生长速度，故可用于肺癌及淋巴结转移的定性诊断，诊断肺癌骨转移的价值也优于SPECT。

　　PET扫描对肺癌的敏感性可达95%，特异性可达90%，对发现转移病灶也很敏感，但对肺泡细胞癌的敏感性较差，评价时应予考虑。

　　痰脱落细胞检查

　　如果痰标本收集方法得当，3次以上的系列痰标本可使中央型肺癌的诊断率提高到80%，周围型肺癌的诊断率达50％。其他影响准确性的因素有：痰中混有脓性分泌物可引起恶性细胞液化；细胞病理学家识别恶性细胞的能力。

　　纤维支气管镜检查和电子支气管镜检查

　　对诊断、确定病变范围、明确手术指征与方式有帮助。纤支镜可见的支气管内病变，刷检的诊断率可达92%，活检诊断率可达93%。经支气管镜肺活检（transbronchiallungbiopsy,TBLB）可提高周围型肺癌的诊断率。

　　对于直径大于4cm的病变，诊断率可达到50％-80％。但对于直径小于2cm的病变，诊断率仅20％左右。纤支镜检查时的灌洗物、刷检物的细胞学检查也可对诊断提供重要帮助。

　　纤支镜检查的合并症很少，但检查中可出现喉痉挛，气胸，低氧血症和出血。有肺动脉高压、低氧血症伴二氧化碳潴留和出血体质者，应列为肺活检的禁忌证。

　　针吸细胞学检查

　　可经皮或经纤支镜进行针吸细胞学检查。还可在超声波、X线或CT引导下进行，目前常用的主要为浅表淋巴结和经超声波引导针吸细胞学检查。

　　浅表淋巴结针吸细胞学检查：可在局麻甚至不麻醉时对锁骨上或腋下肿大的浅表淋巴结做针吸细胞学检查。对于质地较硬，活动度差的淋巴结可得到很高的诊断率。

　　经纤支镜针吸细胞学检查：对于周围型病变和气管、支气管旁肿大的淋巴结或肿块，可经纤支镜针吸细胞学检查。与TBLB合用时，可将中央型肺癌的诊断率提高到95%，弥补活检钳夹不到黏膜下病变时所造成的漏诊。

　　经皮针吸细胞学检查：病变靠近胸壁者可在超声引导下针吸活检，病变不紧贴胸壁时，可在透视或CT引导下穿刺针吸或活检。由于针刺吸取的细胞数量有限，可出现假阴性结果。

　　为提高诊断率，可重复检查。约29％的病变最初细胞学检查为阴性，重复检查几次后发现恶性细胞。经皮针吸细胞学检查的常见并发症是气胸，发生率约25％-30％。

　　纵隔镜检查

　　纵隔镜检查是一种对纵隔转移淋巴结进行评价和取活检的创伤性检查手段。它有利于肿瘤的诊断及TNM分期。

　　胸腔镜检查

　　主要用于确定胸腔积液或胸膜肿块的性质。

　　其他细胞或病理检查

　　如胸腔积液细胞学检查、胸膜、淋巴结、肝或骨髓活检。

　　1.开胸肺活检

　　若经痰细胞学检查、支气管镜检查和针刺活检等项检查均未能确立细胞学诊断，则考虑开胸肺活检，但必须根据患者的年龄、肺功能等仔细权衡利弊后决定。

　　2.肿瘤标志物检查

　　肺癌的标志物很多，其中包括蛋白质、内分泌物质、肽类和各种抗原物质如癌胚抗原（CEA）及可溶性膜抗原如CA-50、CA-125、CA-199，某些酶如神经特异性烯醇酶（NSE）、cyfra21-1等虽然对肺癌的诊断有一定帮助，但缺乏特异性。对某些肺癌的病情监测有一定参考价值。

　　治疗方案主要根据肿瘤的组织学决定。通常SCLC发现时已转移，难以通过外科手术根治，主要依赖化疗或放化疗综合治疗。相反，NSCLC可为局限性，外科手术或放疗可根治，但对化疗的反应较SCLC差。

　　非小细胞肺癌（NSCLC）

　　1.局限性病变

　　（1）手术：

　　对于可耐受手术的la、lb、Ⅱa和Ⅱb期NSCLC，首选手术。Ⅲa期病变若患者的年龄、心肺功能和解剖位置合适，也可考虑手术。术前化疗（新辅助化疗）可使许多原先不能手术者降级而能够手术，胸腔镜电视辅助胸部手术（VATS）可用于肺功能欠佳的周围型病变的患者。

　　（2）根治性放疗：

　　Ⅲ期患者以及拒绝或不能耐受手术的工、Ⅱ期患者均可考虑根治性放疗。已有远处转移、恶性胸腔积液或累及心脏者一般不考虑根治性放疗。放疗射线可损伤肺实质和胸内其他器官，如脊髓、心脏和食管，对有严重肺部基础疾病的患者也应注意。

　　（3）根治性综合治疗：

　　对产生Horner综合征的肺上沟瘤可采用放疗和手术联合治疗。对于Ⅲa期患者，N2期病变可选择手术加术后放化疗，新辅助化疗加手术或新辅助放化疗加手术。

　　对Ⅲb期和肿瘤体积大的Ⅲa病变，与单纯放疗相比，新辅助化疗（含顺铂的方案2-3个周期）加放疗（60Gy）中位生存期可从10个月提高至14个月，5年生存率可从7％提高至17％。

　　2.播散性病变：

　　不能手术的NSCLC患者中70%预后差。可根据行动状态评分为0（无症状）、1（有症状，完全能走动）、2（<50％的时间卧床）、3（>50％时间卧床）和4（卧床不起）选择适当应用化疗和放疗，或支持治疗。

　　（1）化学药物治疗（简称化疗）：

　　联合化疗可增加生存率、缓解症状以及提高生活质量，可使30％-40％的患者部分缓解，近5％的患者完全缓解，中位生存期为9-10个月，1年生存率为40%。

　　因此，若患者行为状态评分≤2分，且主要器官功能可耐受，可给予化疗。化疗应使用标准方案，如紫杉醇＋卡铂、多西紫杉醇＋顺铂或长春瑞滨＋顺铂，吉西他滨＋顺铂以及丝裂霉素C＋长春地辛十顺铂等以铂类为基础的化疗方案。

　　适当的支持治疗（止吐药、用顺铂时补充体液和盐水、监测血细胞计数和血生化、监测出血或感染的征象以及在需要时给予红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子以刺激血细胞增生）并且根据最低粒细胞计数调整化疗剂量都是必要的。

　　（2）放射治疗（简称放疗）：

　　如果患者的原发瘤阻塞支气管引起阻塞性肺炎、上呼吸道或上腔静脉阻塞等症状，应考虑放疗。也可对无症状的患者给予预防性治疗，防止胸内病变进展。通常一个疗程为2-4周，剂量30-40Gy。

　　心脏填塞可予心包穿刺术和放疗，颅脑、脊髓压迫和臂丛神经受累亦可通过放疗缓解。对于颅脑转移和脊髓压迫者，可给予地塞米松（25-75mg/d，分4次）并迅速减至缓解症状所需的最低剂量。

　　（3）靶向治疗：

　　肿瘤分子靶向治疗是以肿瘤组织或细胞中所具有的特异性（或相对特异）分子为靶点，利用分子靶向药物特异性阻断该靶点的生物学功能，选择性从分子水平来逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，从而达到抑制肿瘤生长甚至肿瘤消退的目的。

　　部分药物已经在晚期NSCLC治疗中显示出较好的临床疗效，已经被一些指南纳为二线治疗。其中包括以表皮生长因子受体为靶点的靶向治疗，代表药物为吉非替尼（gefitinib），厄洛替尼（erlotinib）和单克隆抗体（MAb）cetuximab,可考虑用于化疗失败者或者无法接受化疗的患者。

　　此外是以肿瘤血管生成为靶点的靶向治疗，其中bevacizumab（rhuMAb-VEGF）联合化疗能明显提高化疗治疗晚期NSCLC的有效率、并延长肿瘤中位进展时间。

　　转移灶治疗：伴颅脑转移时可考虑放疗。术后或放疗后出现的气管内肿瘤复发，经纤维支气管镜给予激光治疗，可使80％-90％的患者缓解。

　　小细胞肺癌（SCLC）

　　推荐以化疗为主的综合治疗以延长患者生存期。

　　1.化疗

　　常使用的联合方案是足叶乙苷加顺铂或卡铂，3周一次，共4-6周期。其他常用的方案为足叶乙苷、顺铂和异环磷酰胺。

　　初次联合化疗可能会导致中至重度的粒细胞减少（例如粒细胞数0.5×109/L-1.5×109/L）和血小板减少症（血小板计数＜50×109/L-100×109）。

　　初始治疗4-6个周期后，应重新分期以确定是否进入完全临床缓解（所有临床明显的病变和癌旁综合征完全消失）、部分缓解、无反应或进展（见于10％-20%的患者）。治疗后进展或无反应的患者应该调换新的化疗药物。

　　2.放疗

　　对明确有颅脑转移者应给予全脑高剂量放疗（40Gy）。也有报道对完全缓解的患者可给予预防性颅脑放射（PCI），能显著地减少脑转移（存活≥2年，未做PCI的患者60%-80％发生脑转移），但生存受益小。

　　也有研究表明PCI后可发生认知力缺陷。治疗前需将放疗的利弊告知患者。对有症状、胸部或其他部位病灶进展的患者，可给予全剂量（如胸部肿瘤团块给予40Gy）放疗。

　　3.综合治疗

　　大多数局限期的SCLC可考虑给予足叶乙苷加铂类药物化疗以及同步放疗的综合治疗。尽管会出现放化疗的急慢性毒性，但能降低局部治疗的失败率并提高生存期。

　　可选择合适的患者（局限期、行动状态评分。0-1且基础肺功能良好），给予全部剂量的放疗并尽可能减少对肺功能的损伤。

　　对于广泛期病变，通常不提倡初始胸部放疗。然而，对情况良好的患者（如行动状态评分0-1、肺功能好以及仅一个部位扩散者）可在化疗基础上增加放疗。对所有患者，如果化疗不足以缓解局部肿瘤症状，可增加一个疗程的放疗。

　　尽管常规不推荐SCLC手术治疗，偶尔也有患者符合切除术的要求（纵隔淋巴结阴性，且无转移者）。

　　生物反应调节剂（biologicalresponsemodifier,BRM）：BRM为小细胞肺癌提供了一种新的治疗手段，如小剂量干扰素（2×106U）每周3次间歇疗法。

　　转移因子、左旋咪唑、集落刺激因子（CSF）在肺癌的治疗中都能增加机体对化疗、放疗的耐受性，提高疗效。

　　肺癌的预后取决于早发现、早诊断、早治疗。由于早期诊断不足致使肺癌预后差，86％的患者在确诊后5年内死亡。只有15％的患者在确诊时病变局限，5年生存率可达50%。

　　规范有序的诊断、分期以及根据肺癌临床行为制定多学科治疗（综合治疗）方案，可为患者提供可能治愈或有效缓解的最好的治疗方法。随着以手术、化疗和放疗为基础的综合治疗进展，近30年肺癌总体5年生存率几乎翻了一倍。