非小细胞肺癌术前化疗

　　原发性肺癌是目前世界范围内最常见的恶性肿瘤。在男性，源自肺和支气管的癌位居癌症死因及新发癌症病例的首位；在女性，肺癌发病率则排在乳腺癌之后，但仍位居癌症死因前列，并在新发癌症病例中位居第四。

　　最近，日本的Horita教授等在Translationallungcancerresearch发表文章，重点就非小细胞肺癌（NSCLC）的术前化疗进行了综述。

　　自2004年世界卫生组织的肺癌病理诊断分类发表以来，诊断免疫组化的引入、基因分型的确定已经对肺非小细胞肺癌的分类及接下来的治疗产生了巨大影响。而理解诊断标准方面的改变，是理解围手术期化疗证据的关键。

　　具体说来有以下两点：

　　第一，对于腺癌来说，认为有两种基因型是存在临床意义的，因为这意味着口服分子靶向药物效果极好：表皮生长因子受体（EGFR）突变及棘皮动物微管相关类白-4/间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）易位。

　　第二，国际肺癌研究协会（IALSC）的腺癌分类拥有了新的进展，比如原位腺癌（AIS）及微浸润型腺癌（MIA）的出现。原位腺癌及微浸润型腺癌此前名为细支气管肺泡癌。

　　如果原位腺癌及微浸润型腺癌患者做了根治性切除，则患者的疾病特异性生存为100%或接近100%。

　　围手术期化疗的理论依据

　　围手术期化疗方面，有两种意见：术后化疗（辅助化疗）或术前化疗（新辅助化疗）。I、II及IIIA期非小细胞肺癌患者即使进行了完整切除的根治性手术，也有一定的复发风险。

　　原因主要在于微转移，这些坏蛋在术前检查中无法被影像学发现。术前及术后化疗的主要目的在于消除微转移；此外，每一种围手术期化疗均有其特有的理论依据。

　　辅助化疗的优势在于，只有不做化疗、立即进行手术才可进行精确病理分期，因为术前化疗会导致肿瘤收缩、从而低估病变分期。而立即手术、术后化疗的患者相比由于术前化疗而导致身体衰弱的患者来说，手术安全性更好。

　　此外，如果术前化疗无效（或疗效极小）而导致的手术延迟可能会使得病变扩散。

　　而新辅助化疗的拥护者认为，术前化疗导致肿瘤主体及淋巴结内的肿瘤出现收缩，从而更容易行外科切除。术前化疗结合放疗，对于局部进展期癌来说，或许更有可能做到完整切除（如下调IIIA-N2及IIIB期的病变分期）。

　　术前化疗也可抑制手术中癌细胞的扩散。在安全性方面，术前化疗的患者相比术后全身化疗的患者要更好。术前化疗还可以评估化疗效果。

　　临床工作中，安排化疗可能要比安排手术更容易。因此，术前化疗期间协调手术相关事宜，对于避免延误治疗来说也是一个合理的选择。

　　围手术期化疗的历史背景

　　非小细胞肺癌治疗中，细胞毒性化疗的应用及其效果在二十世纪八十年代前还没完全明确。20多项随机对照试验（RCTs）中所用的一代及二代抗癌药并无助于总生存（OS）获益。

　　这类药物常出现有害的趋势、尤其用于术后化疗时。不过，二十世纪八十年代进行的随机对照试验结果一致表明：非小细胞肺癌治疗中，第一代铂类制剂顺铂具有获益。

　　据考证，第一篇对可切除的非小细胞肺癌应用顺铂方案术后化疗进行随机对照试验评估效果的文章发表于1988年。之后这类随机对照试验就越来越多了。

　　尽管单项研究中，大部分均未表现出具有统计学意义的获益，但大部分试验还是表明根治性手术后加用术后化疗还是有额外获益倾向的。

　　2004年报道了两项大型随机对照试验，对可切除的非小细胞肺癌治疗产生了相当大的影响。其中之一纳入了1867例非小细胞肺癌患者，结果认为顺铂为主的术后化疗方案改善了完全切除非小细胞肺癌患者的总生存。

　　同年，另一项对979例I期肺腺癌患者的随机对照试验结果认为，尿嘧啶替加氟方案的术后化疗改善了完整切除I期肺腺癌患者的总生存。

　　第二项研究亚组分析表明，术后化疗对于T1N0M0（肿瘤小于3cm）组患者无获益，但对T2N0M0组患者有较大获益。经此两项研究后，术后化疗才成为了可切除非小细胞肺癌标准治疗方案的一部分。

　　2008年Pignon发表的肺癌顺铂辅助化疗评估（LungAdjuvantCisplaitnEvaluation）为术后化疗进一步提供了坚实证据。该研究认为，术后化疗改善患者的总生存；值得注意的是，该研究提示术后化疗可能导致IA期患者的总生存更短，但对IB-IIIA期则看上去是有效的。

　　事实上，术后化疗对IA期患者来说获益较低是和前述2004年第二项研究结果相一致的。这些结果是合理的，因为分期较早的非小细胞肺癌微转移和复发的风险较低。

　　术前化疗则是一个相对较新的治疗策略，其名称「新辅助（术前）」化疗明确表明了它和「辅助（术后）」化疗是不同的。与术后化疗不同，评估术前化疗的随机对照试验较少。不过，部分试验表明结果喜人。

　　2004年的随机对照试验证实了术后化疗的获益之后，仅用手术治疗从伦理上就已经说不过去了。为此还有两项大型随机对照试验流产了。

　　需要强调的是，这两项试验并非是因为推测术前化疗无效而终止、而是因为推测仅手术的方案优于手术加术后化疗而终止了。但尚无明确证据表明术前化疗优于术后化疗。

　　就目前而言，还没有新的随机对照试验对手术和手术加术前化疗进行比较。不过，2004年以来，偶有零星的长期随访结果报道出来。2005年之后，几乎每年都有术后化疗生存获益方面的meta分析报道。

　　自2005年第一项meta分析报道以来，至少发表了12项这类研究。大部分均报道术前化疗具有总生存获益。累积meta分析表明，术前化疗加手术可能具有总生存获益。虽然2012年相关研究的样本量已经是2003年样本量的三倍，但相关研究结果并未出现大的改变。

　　2014年Burdett进行的meta分析

　　Burdett报道过四项与术前化疗相关的meta分析，本文只回顾了2014年的一项。这项分析证实了此前meta分析提出的术前化疗效果，只是本次分析的力度更大。尤其特殊的是，这是唯一一项个体患者数据的meta分析，因此相比汇总数据所做的meta分析更加证据确凿。

　　这项meta分析纳入了比较术前化疗加手术以及仅行手术用于I-III期非小细胞肺癌的随机对照试验。纳入的随机对照试验包括了两组中均预计术后应用放疗者，术前化疗组术后进行化疗者也纳入了，还搜寻了未发表的随机对照试验。未做发表语言的限制。

　　该分析中设定的主要结局指标是总生存。次要结局指标包括无复发生存（RFS）、出现局部复发的时间间隔、远处复发的时间间隔、完整切除率、短期（6个月）死亡率。所有分析均在意向性治疗基础上进行。

　　结果表明，术前化疗患者的总生存较好；术前化疗对腺癌、鳞癌患者均有近似的生存获益；总生存改善与术前化疗次数、具体化疗方案、年龄、体能状态、临床分期、组织学类型、性别、仅术前化疗还是术前术后均化疗等方面尚无明显相关；术后是否加用放疗也未见对化疗所致生存率改善具有显著影响。

　　术前化疗并未影响六个月时的死亡率或完整切除率。术前化疗对于无复发生存及远处复发的时间间隔具有获益。但对局部复发时间间隔来说，未见明确的影响。

　　关于围手术期化疗的部分讨论

　　Burdett的meta分析和此前报道的随机对照试验及meta分析已经证实，对于可切除的非小细胞肺癌来说，术前化疗是一种可接受的方案。不过，就术前化疗来说，仍有部分未解决的问题。详述如下:

　　1.术前化疗及术后化疗的比较

　　大量试验评估了非小细胞肺癌根治性切除加术后化疗或术前化疗的效果，但直接比较术前化疗及术后化疗的数据有限。

　　一项对624例IB-IIIA期非小细胞肺癌患者分为仅手术、术前化疗加手术、手术加术后化疗进行比较的III期试验中，未见总生存和无病生存（DFS）方面的差异。所用化疗方案为卡铂加紫杉醇。

　　2009年进行的一项随机对照试验系统评价和meta分析中，也未见术前化疗及术后化疗之间总生存和无病生存方面存在差异。

　　对具体患者数据的meta分析则提供了最可靠的证据。如前所述，2014年Burdett所做的meta分析指出，术前化疗具有总生存和无复发生存的获益。

　　Pigon等也做过类似的meta分析，结果倾向于术后化疗具有总生存和无病生存获益。这两项具体患者数据的meta分析所得出的数据在获益程度方面差不多。

　　即使在术后化疗被当做可切除非小细胞肺癌标准治疗方案的今天，作者仍认为术前化疗和术后化疗均可作为首选，因为术前化疗在总生存和无复发生存/无病生存方面的获益近似。比较术前化疗和术后化疗间总生存差异的大型直接比较研究令人期待。

　　2.IA期非小细胞肺癌术前化疗的效果

　　Burdett指出，病变分期和术前化疗的效果之间无相关性，且术前化疗可考虑用于任何分期的可手术非小细胞肺癌患者。不过，本文观点认为术前化疗对于IA期非小细胞肺癌的获益仍存疑。

　　首先，尽管2014年Burdett的meta分析试图纳入IA-IIIA期非小细胞肺癌患者，但仅有6%（134/2385）的病例为IA期，因此对IA期患者来说证据的效力还有所欠缺。此外，该meta分析中纳入的患者大部分为10-20年前，此后的影像学、外科手术及对早期腺癌病理认识方面都有了长足的发展。

　　影像学和手术方面的新进展已经大大降低了术后复发的风险。IA期患者术前化疗的必要性可能已经随之而降低了。既往通常不做的PET检查目前已经可以用于日常工作并提供更加精确的临床分期信息。

　　IA期非小细胞肺癌患者标准手术方案方面，直至二十世纪九十年代仍有争议。外科医生尝试进行根治性肺段切除、而不是肺叶切除。但目前的共识是在控制复发方面，肺叶切除优于肺段切除。

　　这是因为肺叶切除可降低切缘阳性的风险、且外科医生在肺叶切除时可以完成N1站淋巴结切除。IA期患者选择肺叶切除也可降低复发风险。

　　IA期病变的另一个问题是病变的异质性。最近的共识是IA期（肿瘤小于3cm、N0M0）非小细胞肺癌肿瘤大小的意义也并非一成不变。Chang对10761例行根治性手术的非小细胞肺癌患者进行了观察，结果发现肿瘤较小（＜2cm）者的总生存更好。

　　2009年的TNM分类将T1进一步分为T1a（肿瘤≤2cm）及T1b（肿瘤＞2cm）。T1a者术前化疗获益的可能性更小，因为这些患者不太可能复发。

　　IA期腺癌在组织病理学方面也有异质性。原位腺癌和微浸润型腺癌是2009年IASLC分类中新加入的，是指此前第三版WHO分类中的细支气管肺泡癌。由于CT肺癌筛查应用的增加，所以诊断为这类病变的患者数量持续增加。

　　原位腺癌指的是纯粹贴壁生长的、小的（≤3.0cm）实性腺癌，无任何浸润。如果完整切除，则这类患者的疾病特异性生存为100%。对于结节为毛玻璃样、术后病理提示浸润性腺癌的患者，可考虑进行术后化疗。

　　不过，对于可能是原位腺癌的较小毛玻璃样结节，没有理由进行术前化疗。

　　也有研究指出，IA期非小细胞肺癌不太可能自术后化疗获益。一般说来，术前化疗的作用等同于术后化疗。术前化疗的关键优点在于术前化疗所致肿瘤减小可以使其更容易被切除。

　　但IA期病变本就容易切除，且这类患者自术前化疗所致肿瘤减小方面的获益不多。因此，不宜解释仅行术前化疗对IA期病变有益。

　　3.最佳化疗方案

　　术前化疗的最佳方案还未有定论。Burdett的meta分析中，并未发现化疗方案所致总生存的差异。此外，因为纳入meta分析的随机对照试验是2000年之前的，因此最近发展起来的新型药物如培美曲赛及贝伐单抗也并未进行评估。

　　术后化疗的推荐方案可能对术前化疗方案的选择具有提示意义。目前的共识是顺铂应纳入术后化疗方案，但顺铂的方案却没有明确。对于术后化疗来说，顺铂加长春瑞滨的方案在获益方面证据最扎实。

　　不过，还没有比较不同含铂化疗方案在术后化疗中效果的随机对照试验。

　　第三代细胞毒性药物对无法手术进展期病例的效果，意味着可以将一种第三代细胞毒性药物加含铂制剂的方案用于围手术期化疗。专家对方案的选择也有不同意见。

　　美国临床肿瘤学会（ASCO）指南建议顺铂加长春瑞滨，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南则建议用含顺铂的制剂加一种第三代细胞毒性药物。

　　某些分子靶向药物也已证实有助于无法手术进展期腺癌的生存，如用于EGFR突变阳性非小细胞肺癌的吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼；用于EML4-ALK易位的克唑替尼。因此用这类分子靶向药物做术前化疗也是个合理的方案。

　　Goss做了一项安慰剂对照的随机对照试验，以评估对于完整切除的IB、II或IIIA期非小细胞肺癌患者术后化疗加入250mg吉非替尼时的生存获益。也有15例EGFR突变阳性的患者中，术后加用吉非替尼出现了总生存更差的趋势的报道。

　　令人吃惊的是，吉非替尼用于术后治疗即使对于EGFR突变阳性患者也会带来副作用的风险；不过由于样本数量的限制，所以还未有定论。一个可能的解释是EGFR通路在早期非小细胞肺癌中的作用有限。

　　一项评估厄洛替尼用于术后化疗的安慰剂对照、III期随机对照试验还在进行中，但中期分析并未出现令人振奋的结果。即使对于其中161例EGFR突变阳性患者来说，术后应用厄洛替尼也未见总生存的改善。

　　术后应用酪氨酸激酶抑制剂的效果也还不明确。但病例报道中的有限证据表明，吉非替尼有可能下调N2期病例的术前分期。

　　目前，术前化疗的最佳方案仍是含顺铂的药物加一种三代细胞毒性药物，即使对于EGFR阳性病例也是如此。但需对方案进行进一步研究。尤其需要针对非鳞癌、或腺癌术前化疗的研究，因为最近发展起来的制剂对于非鳞癌更加有效。

　　结论

　　相比仅手术来说，术前化疗会改善可手术非小细胞肺癌患者的总生存及无复发生存。尽管目前的共识建议应用术后化疗，但术前化疗也可考虑用作首选。