他莫昔芬是否增加子宫内膜癌风险？

　　他莫昔芬是一种非固醇类选择性的雌激素受体调节剂（SERMs）。临床医师常常将其用于乳腺癌患者的治疗和乳腺癌高危险女性的癌症预防。标准剂量的他莫昔芬可能与子宫内膜增殖、增生、息肉形成、浸润性癌和子宫肉瘤有关。

　　为此，ACOG委员会建议对服用他莫昔芬的女性适当随访，评估风险，并进行子宫癌症的预防和检查。

　　多数研究发现，服用他莫昔芬的女性发生子宫内膜癌的风险是相同年龄段人群的2至3倍。子宫内膜癌发生风险与服用剂量和时间有关。研究报道，使用他莫昔芬（20mg/d）进行治疗的患者发生肿瘤的分期、分级、组织学和生物学与一般人群并无差异。但是一些报告认为高剂量他莫昔芬（40mg/d）更易发生侵袭性肿瘤。

　　美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）一项早期研究表明，服用他莫昔芬（20mg/d）患者子宫内膜癌的发生率为1.6/1000，服用安慰剂的对照组患者发生率为0.2/1000。这个研究中，他莫昔芬组乳腺癌5年无病生存率为38%，明显高于安慰剂组。这表明他莫昔芬治疗乳腺癌可以明显提高患者的生存率，这一好处远远大于发生子宫内膜癌的风险。持续使用他莫昔芬10年可进一步降低乳腺癌的复发和死亡风险。

　　子宫肉瘤包括平滑肌肉瘤、癌肉瘤、高分级子宫内膜间质肉瘤、腺肉瘤和未分类肉瘤。子宫肉瘤十分罕见，约占侵袭性子宫癌的8%。据NSABBP统计，使用他莫昔芬治疗的患者肉瘤患病率约为17/100000，使用安慰剂的对照组患病率为零。

　　NSABP预防性试验数据表明，使用他莫昔芬进行预防治疗，可明显降低侵袭性和非侵袭性乳腺癌的风险。此外，他莫昔芬诱发子宫内膜恶性肿瘤的能力在绝经期前和绝经期后女性中有所不同。在高风险女性的预防性试验中，两组中49岁及以下女性的子宫内膜癌患病率在统计学上无明显差异；但是在50岁及以上女性中，与安慰剂组相比他莫昔芬组的风险率更高。

　　另一研究发现，绝经前女性，无论是否进行治疗，超声检查下子宫内膜厚度、子宫体和病理组织学检查没有差别，但是在使用他莫昔芬的绝经后女性中，子宫内膜异常情况明显增多。因为他莫昔芬诱导上皮下基质细胞肥大，所以无症状的他莫昔芬服用者的子宫内膜厚度与异常病理情况几乎没有相关性。

　　对于服用他莫昔芬的无症状女性而言，常规经阴道超声、子宫内膜活检或两者兼用对子宫内膜癌的筛查作用不大。虽然使用他莫昔芬的无症状绝经后女性不能够通过常规检查诊断子宫内膜病变，但是宫腔声学造影改善了超声检查的准确性，必要时可对结构上改变进行排除或检查。

　　其他数据表明在使用他莫昔芬治疗乳腺癌之前，应当区分绝经后患者中低风险和高风险人群。在510名近期诊断为乳腺癌的绝经后患者中，治疗前筛查出85名存在良性息肉的无症状患者。所有患者均进行息肉切除术。术中两名患者为不典型增生，随后进行子宫切除术。剩下的患者使用他莫昔芬（20mg/d）进行为期5年的治疗。开始存在病变的群组中不典型增生发生率为11.7%，对照组为0.7%，风险增加了18倍之多。此外，开始存在病变的群组中，息肉发生率为17.6%，对照组为12.9%。

　　虽然合并使用孕激素可减少子宫内膜增生和子宫内膜癌风险，但是孕激素对乳腺癌和使用他莫昔芬的女性子宫内膜的影响尚未可知。因此，不提倡将其作为一种降低风险的方法。

　　基于以上数据，委员会提出以下建议：

　　1.最新研究提示他莫西芬可使患者额外获益，因而推荐延长服用他莫西芬至10年。

　　2.应当告知服用他莫昔芬的患者子宫内膜增生、子宫内膜癌和子宫肉瘤的风险。如果出现异常阴道症状应立即告知医生。

　　3.患者出现任何异常阴道出血、阴道溢液都应进行分析探讨。

　　4.绝经后女性服用他莫昔芬，应严密监测是否出现子宫内膜增生或子宫内膜癌的症状。

　　5.绝经前女性服用他莫昔芬，不会增加子宫癌风险，除了常规妇科检查之外，不需要额外进行监测。

　　6.除非患者被确认为子宫内膜癌高危人群，常规子宫内膜检查不会提高服用他莫昔芬女性的子宫内膜癌早期检出率。此类检测可能导致更多的损伤，且诊断手段较为昂贵，因此并不推荐。

　　7.新证据表明绝经后女性使用他莫昔芬后可发生不典型增生，根据治疗前是否存在良性子宫内膜息肉分为高风险组和低风险组。因此治疗前对绝经后女性进行经阴道超声筛查有一定好处，必要时可使用宫腔声学造影或宫腔镜检查。

　　8.如果发生子宫内膜不典型增生，应当进行适当的治疗，能否继续使用他莫昔芬需要重新评估。如果考虑继续使用他莫昔芬，患者必须接受一定风险，子宫内膜不典型增生的患者可以考虑子宫切除。子宫内膜癌行子宫切除术后，为了保护乳腺，与医师咨询讨论后，或许可以再次使用他莫昔芬。