1影响药物一致性的关键因素
1.原料
不同来源的原料的合成工艺不同,导致原料的溶解性、晶型、粒度和杂质情况均可能存在差异,原料因素在很大程度上影响产品和原研的一致性。
2.辅料
使用的辅料的种类不尽相同,或者种类相同但型号不同,或者使用的辅料的晶型、粒度存在差异,在国内,辅料是制约产品和原研一致性的重要因素。
3.工艺技术
制备工艺可能存在差异,如混合时间、颗粒水份、环境温湿度、制粒方法、压片机压力、压片时间、包衣温度、包衣增重等都会影响最终产品和原研的一致性。
2原料因素对药物一致性的影响
1.原料粒度对药物一致性的影响
颗粒越小表面积越大,溶出越快,吸收越好。尤其针对难溶性药物,溶出过程往往为吸收过程的限速过程,则粒度与药物的吸收就可能存在一定的关系。
通常溶解度小的药,可通过微粉化增加吸收。常用方法:机器粉碎法,微晶结晶法,固体分散法。
减少粒度有可能对生物利用度产生积极的作用;从安全角度讲,粒度范围未得到合理控制,则可能出现批次间体内溶出度和吸收度的不一致的情况。
灰黄霉素粒度对药物吸收的影响
2.原料晶型对药物一致性的影响
化学结构相同的药物,不同的结晶条件下得到的不同晶型溶解度不同,吸收也不同。多数化学药物存在多晶型现象。造成多晶型现象的原因主要包括药物分子(或原子、离子)的堆积与排列方式的不同、溶剂或结晶水的介入以及药物分子的构象差异等。
一般而言,药物是以无定形物或结晶形式存在,晶型是影响药物理化性质(如溶解度、稳定性等)和活性的重要因素。对于多晶型药物,不同的结晶形式可具有不同的理化特性,同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,这种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。
20世纪90年代,我国曾发现进口尼莫地平口服制剂的临床疗效是国产仿制药品的3倍以上,但尼莫地平的纯度、手性方面却几乎没有差别,后发现是由于两者采用了不同的晶型。
替米沙坦具有多晶型,分别为A、B、C三种晶型,其中B晶型可转换成为更稳定的A晶型。制药企业在生产替米沙坦片时可能使用不同晶型的原料,甚至是多晶型的混合物,这均可导致溶出的差异。
3.原料的溶媒化物对药物溶出与吸收的影响
某种药物带有溶媒而构成的结晶称为溶媒化物,溶媒是水则称为水合物,无水称为无水物这些药物在水中的溶解度和溶解的速度为水合物<无水物<有机溶媒化物。
达沙替尼已知的晶型有一水合物H1-7(MHH1-7)、无水晶型N-6(AHN-6)、不稳定的无水晶型T1H1-7以及其他多种溶剂合物。其中MHH1-7和AHN-6的物理稳定性好,为理想的药物开发候选晶型。上市制剂测定结果显示,施达赛片剂中达沙替尼原料药为一水合物,而依尼舒片剂中达沙替尼原料药为无水晶型。在施达赛片剂中没有观察到无水晶型,而依尼舒片剂中没有观察到一水合物。
原料药是制约仿制药与原研一致性的首要因素,在仿制药开发与一致性评价工作中应率先对原料药进行充分评价。
3辅料对药物一致性的影响
药用辅料是药物制剂的基础材料和重要的组成部分,在制剂剂型和生产中起着关键作用。它不仅赋予药物一定的剂型,并且与提高药物的疗效,降低毒副作用有很大的关系。
稀释剂、粘合剂、崩解剂、高分子材料、表面活性剂等药用辅料种类不同,其规格、用量,自身粒度、晶型等均可能影响药物的溶出行为。
不同稀释剂(磷酸三钙,交联羧甲基纤维素钠,二水磷酸氢钙)对氢氯噻嗪片溶出曲线的影响
不同规格、粘度HPMC对骨架片释放度的影响
不同崩解剂对阿托伐他汀片溶出曲线的影响
总之,辅料的粒度、规格、厂家、用量等因素严重影响仿制药与原研的一致性,在仿制药一致性评价工作和新品开发工作中更应注重辅料的选择与控制。
此外,工艺技术也是影响仿制药与原研一致性的重要因素,本期重点介绍制剂处方对药物一致性的影响,对工艺技术不做详细阐述。
适用于以下真菌病:1.全身性念珠菌病:包括念珠菌血症、播散性念珠菌病及其他形式的侵入性念珠菌感染,如腹膜、心内膜、肺及泌尿道感染。也可用于恶性肿瘤、特殊监护病人、接受放、化疗或免疫抑制剂治疗或受到其它易致念珠菌感染的因素作用的患者。
健客价: ¥7.8(1)全身性念珠菌病:包括念珠菌血症、播散性念珠菌病及其他形式的侵入性念珠菌感染,如腹膜、心内膜、肺及泌尿道感染。也可用于恶性肿瘤、特殊监护病人、接受放、化疗或免疫抑制剂治疗或受到其它易致念珠菌感染的因素作用的患者。? (2)隐球菌病:包括隐球菌性脑膜炎及其他部位(如肺、皮肤)的隐球菌感染。可用于免疫功能正常患者、艾滋病人及器官移植或其他原因引起免疫功能抑制的患者。艾滋病人可服用本品维持治疗
健客价: ¥18预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣性房颤患者的卒中和全身性栓塞(SEE)。
健客价: ¥245晚期前列腺癌,尤其为激素难治性前列腺癌,对于预后因素显示对单纯激素疗法疗效差的患者,可作为一线治疗。
健客价: ¥978疏风宣肺,止咳利咽。用于风邪犯肺,肺气失宣所致的咳嗽,咽痒,痒时咳嗽,或呛咳阵作,气急、遇冷空气、异味等因素突发或加重,或夜卧晨起咳剧,多呈反复发作,干咳无痰或少痰,舌苔薄白等。感冒后咳嗽或咳嗽变异性哮喘见上述证候者。
健客价: ¥84奥利司他胶囊结合微低热能饮食适用于肥胖和体重超重者包括那些已经出现与肥胖相关的危险因素的患者的长期治疗。奥利司他胶囊具有长期的体重控制(减轻体重、维持体重和预防反弹)的疗效。服用奥利司他胶囊可以降低与肥胖相关的危险因素和与肥胖相关的其它疾病的发病率,包括高胆固醇血症、2型糖尿病,糖耐量低减,高胰岛素血症、高血压,并可减少脏器中的脂肪含量。
健客价: ¥2081、用于伴有快速心室率的心房颤动的心功能不全;对于肺源性心脏病、心肌严重缺血、活动性心肌炎及心外因素的心功能不全疗效差;2、用于控制伴有快速心室率的心房颤动、心房扑动患者的心室率及室上性心动过速。
健客价: ¥40疏风宣肺,止咳利咽。用于风邪犯肺,肺气失宣所致的咳嗽,咽痒,痒时咳嗽,或呛咳阵作,气急、遇冷空气、异味等因素突发或加重,或夜卧晨起咳剧,多呈反复发作,干咳无痰或少痰,舌苔薄白等。感冒后咳嗽或咳嗽变异性哮喘见上述证候者。
健客价: ¥38用于缓解过敏性结膜炎,非感染性结膜炎的眼部症状以及解除过敏、干眼、游泳、烟雾、配带接触镜、眼疲劳等因素引起的眼部充血。
健客价: ¥71.用于高血压、瓣膜性心脏病、先天性心脏病等急性和慢性心功能不全。尤其适用于伴有快速心室率的心房颤动的心功能不全;对于肺源性心脏病、心肌严重缺血、活动性心肌炎及心外因素如严重贫血、甲状腺功能低下及维生素B1缺乏症的心功能不全疗效差; 2.用于控制伴有快速心室率的心房颤动、心房扑动患者的心室率及室上性心动过速。
健客价: ¥43预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣性房颤患者的卒中和全身性栓塞(SEE)。
健客价: ¥1189阿托伐他汀钙片: 高胆固醇血症 原发性高胆固醇血症患者。包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合型高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型)患者,如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意,应用本品可治疗其总胆固醇(TC)升高、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高、载脂蛋白B(Apo B)升高和甘油三酯(TG)升高。 在纯合子家族性高胆固醇血症患者,阿托伐他汀可与其他降
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健客价: ¥698用于肥胖或体重超重患者(体重指数≥24)的治疗。奥利司他片结合微低热能饮食适用于肥胖和体重超重者包括那些已经出现与肥胖相关的危险因素的患者的长期治疗。
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健客价: ¥1139