Ann Oncol最新大型回顾性汇总分析：肿瘤原发部位对RAS野生型mCRC患者接受化疗+EGFR单抗的疗效预测

　　近两年，在转移性结直肠癌（mCRC）治疗领域引起最多关注的问题莫过于“肿瘤原发部位（左、右半）对靶向治疗选择的影响”。2017年4月，《肿瘤学年鉴》（AnnOncol）发表了一项来自意大利那不勒斯第二大学恰尔迪耶洛（FortunatoCiardiello）教授的大型回顾性汇总分析，该分析纳入了6项随机对照实验（RCT），旨在回答对于初始不可切除的RAS野生型mCRC患者，肿瘤原发部位对化疗+EGFR单抗或化疗±贝伐珠单抗疗效的预测作用。Ciardiello教授在2016年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会及2016年ESMO亚洲年会上均对此问题进行了学术报告。

　　北京大学肿瘤医院沈琳教授点评：

　　AnnOncol发表的此项回顾性分析纳入了CRYSTAL、FIRE-3、CALGB80405、PRIME、PEAK以及20050108研究，这些研究是关于左、右半mCRC之间存在不同的最主要临床证据来源。该分析结果进一步证实了肿瘤原发部位是mCRC患者预后和特定靶向治疗疗效的预测因素。该分析结论指出左半RAS、RAF野生型mCRC患者优先推荐两药化疗联合EGFR单抗治疗。就OS而言，EGFR单抗在左半mCRC治疗上具有绝对优势，这一点目前已得到许多临床研究证据支持；对于右半RAS野生型mCRC患者，化疗+贝伐珠单抗是优选治疗方案，但当治疗目标为缩小肿瘤时，EGFR单抗仍然是可选择的靶向治疗药物，而三药化疗加或不加贝伐珠单抗也可选择。然而无论左、右半mCRC，在临床实践中均需结合患者近期及远期治疗目标结合患者年龄、PS评分、基础疾病、原发灶情况、生活质量等综合评估，系统治疗全程管理患者。此外，回顾性分析有局限性，期待未来在开展相关临床试验时考虑将肿瘤原发部位作为分层因素设计在临床研究中，进一步夯实目前关于mCRC肿瘤原发部位对治疗选择的临床意义。

　　研究精粹

　　肿瘤原发部位可预测mCRC患者预后

　　左、右半结直肠在胚胎学起源、生理功能等方面均存在不同，因此目前临床越来越倾向于将左右半mCRC看做为两种不同的疾病。

　　在6项RCT研究纳入的5760例患者中，共有2159例为RAS野生型并可确定肿瘤原发部位，最终被纳入此项汇总分析（Pooledanalysis），其中左半mCRC患者1644例，右半mCRC患者515例。分析结果显示，无论化疗+EGFR单抗或化疗±贝伐珠单抗治疗，右半mCRC患者的总生存期（OS）、无进展生存时间（PFS）和客观缓解率（ORR）均较左半mCRC患者差。因此，该分析在结论中指出：肿瘤原发部位是mCRC患者预后的预测指标，这与之前的很多临床研究及META分析结果相吻合。

　　强化左半RAS野生型mCRC患者接受EGFR单抗治疗的理念

　　鉴于左、右半mCRC可能是两种截然不同的疾病，因此同样的治疗方案可能取得不同的治疗结局。现有临床研究证据显示，肿瘤原发部位是mCRC靶向治疗疗效的重要预测因素。

　　从单独的研究来看，CRYSTAL研究结果显示，FOLFIRE+西妥昔单抗治疗可显著改善左半RAS野生mCRC患者的OS、PFS和ORR；FIRE-3研究证实FOLFIRE+西妥昔单抗治疗可显著改善左半RAS野生mCRC患者的OS和PFS。事实上，在FIRE-3研究中，与右半mCRC相比，该治疗方案可将左半mCRC患者的中位OS延长20个月之多，此外，对于左半mCRC患者，FOLFIRE+西妥昔单抗治疗的中位OS显著优于FOLFIRE+贝伐珠单抗（P=0.002）。

　　该项汇总分析结果显示，化疗+EGFR单抗与化疗±贝伐珠单抗治疗对左、右半mCRC患者OS（HR1.50，P<0.001）和PFS（HR1.43，P=0.002）的影响显著不同。对于左半mCRC而言，化疗+EGFR单抗较化疗±贝伐珠单抗在OS（0.75[0.67–0.84]；P<0.001）和PFS（0.78[0.70–0.87]；P<0.001）方面优势显著，对于右半mCRC则无显著性差异。此外，化疗+EGFR单抗可显著改善左半mCRC患者的ORR（P<0.001），与右半mCRC相比，化疗+EGFR单抗治疗对左半mCRC患者ORR指标的改善更具优势（P=0.07）。基于上述研究结果，该项分析指出需强化左半RAS野生型mCRC患者接受EGFR单抗治疗的理念。

　　此外值得特别注意的是，西妥昔单抗相关的临床研究表现出肿瘤原发部位对患者预后有预测价值（P＜0.001），然而同为EGFR单抗的帕尼单抗相关研究则未能体现出上述结论（P=0.47），西妥昔单抗与帕尼单抗在体现肿瘤原发部位临床意义方面具有显著差异（P=0.048）。

　　贝伐珠单抗适用于右半mCRC患者；但当治疗目标为肿瘤缩小时，西妥昔单抗仍然是合理的选择

　　目前的数据显示，对于右半mCRC西妥昔单抗+化疗的疗效似乎有限，然而CRYSTAL研究（一线治疗）和20050181研究（二线治疗）结果显示，西妥昔单抗+化疗可以提高右半mCRC患者ORR。

　　该项汇总分析在讨论部分指出，对于右半RAS野生型mCRC患者，三联化疗+贝伐珠单抗是优选治疗方案，然而鉴于目前在ORR指标上获得的数据，双重化疗联合EGFR单抗仍然是治疗选择之一。对于以疾病稳定为治疗目标的右半RAS野生型mCRC患者，可采用双重化疗或三联化疗联合贝伐珠单抗进行治疗，然而由于右半mCRC的预后较差，需要考虑患者对三联化疗的是否能够耐受。

　　Ciardiello教授最后指出，与结直肠不同位置相关的发育、遗传、生理和生物学差异也许并不能通过对左右半的简单划分来体现。然而对左右半mCRC分子特征的综合评估有助于今后对患者治疗结果的改善。未来，新的随机对照试验应该根据原发性肿瘤位置对患者进行分层，如再考虑目前可行治疗方案的顺序，则需要基于肿瘤原发部位和分子特征开展更多的临床试验。