缓控释制剂关键性溶出曲线——读“印度人做溶出”一文有感

　　过去10年，我国和印度在制药产业发展导向与获得结果的截然不同(仅限小分子化学药领域)

　　【点评】

　　如果说2007年是我国制药产业历经数起严重药害事件后自我革新的开始，那也只是在杂质要求与研究上的提升，而在溶出和有效性上没有较以往的任何改观与嬗变！究其原因，还是作为行业指挥官的药审中心(CDE)不重视溶出，仅关注杂质、要求企业“将杂质研究进行到底”的专业导向所致。结果使得全行业偏废了在药剂上的精耕细作，更遑论对溶出度试验的正确理解，造成目前行业内“合成高手比比皆是、制剂高手寥寥无几”的局面。

　　同时，国家层面鼓励创新药、并从2008年起投入巨资进行推动，社会上各路资金也是跃跃欲试、趋之若鹜，使得大量企业随波逐流，都想分得一杯羹，结果使得众人“眼高手低”——轻视仿制制剂开发。

　　反观印度：全神贯注、心无旁骛地专注仿制药，早已完全掌握了仿制药研发精髓与核心，且在各种剂型上全面开花。结果，现今该国仿制药占领了全世界大量市场，渗透到各个层面，成为该国引以为傲的“国家名片”，并将我国制药业远远甩在身后。我国若不是2015年下半年，“国家仿制药质量与疗效一致性评价工作”的再次起航使众人终于意识到制剂重要性的话，也许大家还在大炼钢铁般地抠杂质，还在全民钻研创新药呢。

　　缓控释制剂关键性释放曲线

　　序列

　　模拟体内的体外条件

　　溶出介质

　　溶出条件

　　1胃肠道pH

　　0.1N盐酸溶液

　　900mL，篮法，50rpm

　　pH4.5醋酸盐缓冲液

　　pH6.8磷酸盐缓冲液

　　水

　　2禁食状态

　　0.1N盐酸溶液

　　500mL，篮法，50rpm

　　3胃蠕动

　　0.1N盐酸溶液

　　900mL，

　　篮法，25、75和100rpm

　　40.1N盐酸溶液

　　900mL，篮法/浆法对比

　　5乙醇摄入状态

　　0.1N盐酸溶液，

　　5%、10%、20%和40%乙醇

　　900mL，篮法，50rpm

　　【点评】

　　看到该表格，本人惊呆了！这也正是促使本人撰写此文的原因。这些释放曲线中的部分研究甚至比日本做得还要详尽，考虑得还周全。

　　窥斑见豹、不禁惊叹印度仿制药质量确实已臻于原研药，即仿制制剂研发目标就是最大限度地做到体外释放行为与原研制剂一致（多层次、多角度、多方法），因为这些体外条件可模拟各类人群体内环境和情形，从而促使仿制药内在品质无限趋近原研药，进而实现临床上对于所有患者放心大胆地替代原研药。

　　详解如下

　　序列-1研究

　　桨法50转≈篮法50转（样品在篮内）≈篮法100转（样品在篮外，即沉于杯底）。

　　这一点本人在《中国医药工业杂志》2012年第3期发表的“如何科学、客观地制订溶出度试验质量标准”一文中有详尽阐述。所以，序列-1研究等同于《日本指导原则》中的桨板法50转、4个基本介质剖析原研制剂释放曲线。

　　序列-2研究

　　采用500ml模拟空腹状态。

　　这一研究在《日本指导原则》中不具备。

　　序列-3研究

　　采用25转模拟70-90岁老年人胃肠道蠕动强度（100转模拟青年人和75转模拟中年人）。

　　这一点在《日本指导原则》中也不具备！由此可见，印度已十分关注老年人用药，更加贴近临床实际情形，且绝不局限和迷信于采用年轻力壮小伙子进行受试者的生物等效性(BE)试验结果（否则根本无需进行如此低转速的比对研究）。

　　序列-4研究

　　要求仿制制剂无论是采用桨板法还是转篮法，体外释放行为均需与原研制剂一致，这一点与《日本指导原则》一致。

　　序列-5研究

　　旨在杜绝仿制制剂发生“剂量倾泻现象（dose-dumping）”，探明受到外来刺激时（如喝酒），其释放行为依然要与原研制剂一致。美国采用“溶出介质中加一定比例乙醇”方法，日本采用桨板法/200转方式。

　　胆汁及胆碱影响

　　日本还有1条“桨板法/50转，含1.0%吐温-80的7.5介质”研究，以模拟胆汁流入消化道、分泌出的胆碱对药物释放的影响。该曲线研究依然十分重要。

　　近期就有企业反映：由于未做该研究，导致BE试验失败；随后测定该曲线时，才发现释放行为的显著性差异，大有“早知今日、何必当初”之懊恼与“未静心阅读本人文章”之悔意。

　　现以日本一家公司研制的“盐酸氨溴索缓释胶囊（原研为德国勃林格殷格翰公司）”仿制制剂开发为例，展示《日本指导原则》规定的缓控释制剂关键性9条释放曲线的具体情形（前7条为桨板法，后2条为转篮法）。

　　解读如下

　　1.测定仿制制剂时，依然测定了与原研制剂取点相同的大量时间点（f2因子计算仅采用3-5个点），其目的就是向审评老师“炫耀”：我公司制剂水平高、可以做到每一介质的每一时间点释放量均与原研药一致！

　　2.日本药监局为追求“和谐”，不建议仿制药企业强仿，待原研药专利期后仿制时要求制剂机理必须与原研药一致，不允许殊途同归。由于制剂机理一致，体外释放行为才具可比性。

　　3.欧美强调创新，很多仿制药企业追求强仿，由于原研药尚未过专利期，就必须采用不同于原研药的制剂机理。如此，则无需也无法与原研制剂进行体外释放行为的比较，只能自行建立释放度试验法，并通过多次/场人体（预）BE试验来验证仿制制剂体内生物利用度与原研制剂的一致性，所以此时的研发经费与时间都将大幅增加，这也是《美国药典》中一个缓控释制剂品种往往收载了多个释放度试验条件的原因。

　　3测定法不必拘泥于液相

　　紫外法如能胜任完全可行

　　开发了紫外分光光度法检测盐酸文拉法辛溶出度方法。

　　【点评】

　　由于本品规格较大（37.5mg和75mg），故紫外法的灵敏度与准确度完全可行，所以印度学者并未机械地采用液相法，而是采用了事半功倍、多快好省的紫外法。

　　4仿制药研发的重点是制剂、而非杂质

　　从本文可见：一个缓控释仿制制剂开发，需做到在如此多的释放度条件下、溶出行为均与原研药一致，可想而知制剂开发的难度和给制剂研发人员带来的挑战。但这仅仅是国家设定的最低要求，企业完全可开展更多的溶出曲线研究！

　　这些研究将促使其后的BE试验顺利通过；

　　这些研究是仿制制剂研发应该付出的努力与代价；

　　这些研究才是本行业作为高科技产业的核心体现！

　　通过原文，我们可以清晰地看到：印度制剂水平确已取得突飞猛进的发展；正是仿制药的物美价廉，使其具备了全民可及性，才使得该国人口平均寿命近10年增加了3~5岁。

　　同时，大量的分析测试工作使得对溶出仪的需求激增，这让本人回想起10年前的3个场景：

　　2一位就职于加拿大最大的仿制药公司的大学同学来单位问候本人时，我自豪地带他参观我所溶出仪房间（摆放了近20台全世界各品牌溶出仪）；他看后轻描淡写地说到：我们加拿大公司里有250台溶出仪，溶出仪厂商派专人长期进驻公司做维护！

　　2另一位任职于某国际品牌溶出仪驻中国区代理的同学，去国外总部开会时被嘲笑到：偌大个中国，几千家药企，一年仅卖掉10+台；而印度一年可轻松卖掉500+台，不知你们国家的仿制药怎么做的！

　　2一位从瑞士世界卫生组织（WHO）进修归来的同学感慨道：WHO招标，制剂标的几乎均被印度企业摘得，我国几近没有、只有大量的原料药出口，而原料药不是药、是化工品，唯有制剂才是药！

　　更振聋发聩的是：几年前，本人的一位印度友人开玩笑地说到，“谢老师、再过20年，我们印度人也会像发达国家那样，不做原料药、只做制剂了，如此雾霾和污染也将远离印度，留给您们中国了”。

　　这些现象都是我国长期忽视溶出、过度强调杂质的结果。

　　可喜的是，随着国产仿制药质量日益受到各方关注，随着2015年下半年起BE试验的规范性被加强后，全行业终于开始重视药剂、关注溶出了，使得溶出仪销售呈现井喷。

　　在下就此预言，何时在各家企业、各药检机构呈现溶出仪:液相仪=1:1，且液相是为溶出服务，而非为抠杂质服务时，我国口服固体制剂仿制药距离腾飞、距离赶上印度的那一天就不远了！

　　最后，再次寄语药剂人员：潜心研究工业药剂学，力争将5-10个品种的多条溶出曲线均做到与原研制剂一致（不要放松对自己的专业要求），您就一定可以成为制剂高手，届时企业需要你、患者需要你、国家需要你，努力吧！