留样观察及稳定性试验

　　一留样观察

　　定期做好总结，并报有关领导。留样观察应填写留样申请单和留样登记表。

　　留样申请单内容包括：

　　文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签名留样员签名和填写申请单日期等。

　　留样登记表内容包括：

　　文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留样量及经手人等。留样观察还要填写留样观察记录，并建立留样台帐。

　　留样观察记录内容包括：

　　文件编号、保存条件（温度、相对湿度）、留样位置(柜、行、号）留样日期、产品规格、留样批号、观察项目、观察结果（0，3，6，9，12，18，24，30，36个月）、结论及操作人。留样台帐内容包括：文件编号、产品名称、批号、化验日期、留样年限、检验项目、检验人及结论。

　　2、留样观察室的场地应能满足留样要求，并有足够的样品存放设施，有温湿度测试装置和记录。留样量要满足留样期间内测试所需的样品量。

　　3、产品留样应采用产品原包装或模拟包装，留样储藏条件应与产品规定的储藏条件相一致。留样样品保存到药品有效期后一年，不规定效期的药品保存三年。

　　二稳定性试验

　　1、稳定性试验的目的：

　　考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、储存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

　　2、质量管理部门应开展对原料、中间产品及成品质量稳定性的考察，根据考察结果来评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料储存期和有效期提供数据。

　　3、稳定性试验的内容：

　　（1）加速破坏试验，预测样品的有效期；

　　（2）样品在规定的保存条件下观察若干年限的检测结果。

　　4、稳定性试验的基本要求：

　　（1）供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致。

　　（2）加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装方式应与上市产品一致。

　　原料药的稳定性试验：

　　影响因素试验：该项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行的。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与产物，为制剂生产工艺、包装、储存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。供试品用一批原料药进行。根据原料药的不同情况，分别摊成≤5mm厚的薄层备用。

　　1.高温试验：

　　供试品置于适宜的密封洁净容器中，60℃温度下放置10天，在第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。

　　2.高湿度试验：

　　供试品置于恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检验，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。

　　3.强光照射试验：

　　供试品放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。此外，根据药物的性质，必要时可设计实验，探讨pH值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方法。

　　4.加速试验：

　　此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审评、包装、运输及储存提供必要的资料。

　　要求提供按市售包装的3批供试品，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度和湿度进行检测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末各取样一次，按稳定性重点项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下，即在温度30℃±2℃、相对湿度60%±5%的情况下，再进行加速试验，时间仍为6个月。对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中保存（4-8℃），此种药物的加速试验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下进行，时间也为6个月。

　　长期试验是在接近药物的实际储存条件下进行，其目的为制订药物的有效期提供数据。供试品要求3批，市售包装，温度在25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与0月的数据比较，以确定药物的有效期。对温度特别敏感的药物，长期试验可在6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后仍需按规定继续考察，制订在低温储存条件下的有效期。原料药进行加速试验和长期试验所用的包装应采用模拟小桶，但所用材料与封条应与大桶一致。

　　药物制剂的稳定性试验：

　　药物制剂的稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性试验的有关资料，了解温度、湿度、光线对原料药稳定性的影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据主要的性质，进行必要的稳定性影响因素试验，同时考察包装条件。在此基础上进行加速试验和长期试验。

　　1.加速试验：

　　1.1此项试验是在超常的条件下进行的。

　　其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审评、包装、运输及储存提供必要的资料。要求提供按市售包装的3批供试品，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的田间下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度和湿度进行检测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末各取样一次，按稳定性重点项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下，即在温度30℃±2℃、相对湿度60%±5%的情况下，再进行加速试验，时间仍为6个月。对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中保存（4-8℃），此种药物的加速试验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下进行，时间也为6个月。

　　1.2乳剂、混悬剂、软膏、眼膏、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30℃±2℃、相对湿度60%±5%的条件进行试验，其他要求与上述相同。对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液、塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度20%±2%的条件下进行试验。

　　2.长期试验：

　　2.1长期试验是在接近药物的实际储存条件下进行，其目的为制订药物的有效期提供数据。供试品要求3批，市售包装，温度在25±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与0月的数据比较，以确定药物的有效期。

　　2.2对温度特别敏感的药物，长期试验可在6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后仍需按规定继续考察，制订在低温储存条件下的有效期。有些药物制剂还应考察使用过程中的稳定性。原料药：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及根据药品性质选顶的考察项目。

　　片剂：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。

　　胶囊剂：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀。

　　注射剂：外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。

　　栓剂：性状、含量、融变时限、有关物质。

　　软膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质（乳膏还应检查有无分层现象）。

　　眼膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质。

　　滴眼剂：如为溶液，应考察性状、含量、pH值、澄明度、有关物质。如为混悬型，还应考察粒度、再分散性。丸剂：性状、含量、色泽、有关物质、溶散时限。

　　糖浆剂：性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值。

　　口服溶液剂：性状、含量、色泽、澄清度、有关物质

　　口服乳剂：性状、检查有无分层、含量、有关物质

　　口服混悬剂：性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性。散剂：性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度。

　　吸入气（粉）雾剂：容器严密性、含量、有关物质、每揿（吸）主药含量、有效部位药物沉积量。

　　颗粒剂：性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。

　　透皮贴剂：性状、含量、有关物质、释放度。

　　搽剂、洗剂：性状、含量、有关物质。

　　注：有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）应说明其生成产物的数目及量的变化。如有可能应说明有关物质中哪一个为原料中的中间体，哪一个为降解产物。稳定性试验中重点考察降解产物。