肾癌基础研究概览

　　当地时间5月12~16日，第112届美国泌尿外科学会（AUA）年会在波士顿召开。作为全球泌尿外科医生、学者们的年度盛会，中国泌尿外科领域的精英团队自然也积极地参与其中，在学习、分享国外先进理念和技术的同时，也向全球同行展示中国成果，为泌尿外科的发展贡献力量。

　　本次年会期间，《中国医学论坛报》特邀北京大学第一医院泌尿外科何志嵩教授作为发起人，组织部分参会的中国医生代表为广大读者带来第一手的现场资讯，敬请关注“AUA2017”系列报道！

　　肾癌基础研究报道

　　2017年5月12~16日，第112届美国泌尿外科学会年会在波士顿召开。来自世界各地的泌尿外科专家学者16000余人在各领域展开深入交流。截至15日下午，肾癌基础研究会场全部结束，该领域共有60篇壁报发言，覆盖肾癌的发病机制、治疗及预后等多个方面。

　　发病机制

　　陕西省人民医院和西安交通大学附属第一医院的一项研究发现，DAB2IP基因可能是肾癌中一个新的抑癌基因。研究提示DAB2IP的表达与肿瘤体积和患者预后相关，该基因的缺失可以促进肾癌细胞增殖，具体机制为DAB2IP可通过抑制PI3K/AKT通路稳定P27蛋白。该研究对于完善肾癌发病机制具有重要作用，获得了14日肾癌基础与病理研究专场的最佳壁报奖。

　　纪念斯隆-凯特林癌症中心Hakimi教授团队的研究获得了13日肾癌基础研究专场的最佳壁报奖。该研究分析了肾癌原发灶和转移灶之间肿瘤基因组学的差异，发现肾癌转移灶与原发灶相比基因突变谱存在一定差异，且原发灶肿瘤中不同基因的突变与肾癌转移部位密切相关，例如BAP1基因突变与胸膜转移相关、MED12基因突变与肾上腺转移相关、NF2基因突变与骨转移相关，提示原发灶基因突变检测对肿瘤转移部位的预测具有广阔的应用前景。

　　表观遗传学在肾癌发病机制中的作用也是本次大会的热点。日本Naya教授团队针对microRNA在肾癌发病机制中的作用进行了深入的研究，他们发现MiR-149-5p可以通过靶向作用于FOXM1在肾癌中发挥抑制肿瘤的作用；此外，MiR-10a-5p可通过作用于SKA1进而影响肾癌的侵袭转移及靶向药物治疗耐药。该系列研究表明，microRNA在肾癌的发生发展机制中发挥重要作用，在未来的研究中值得进一步深入探讨。

　　中国和日本的研究团队则对长链非编码RNA在肾癌发病机制中的作用进行了探讨，发现长链非编码RNAHOTAIR的表达与肾癌分期分级、淋巴结转移、肺转移以及预后相关，其具体机制为HOTAIR可与IGFBP2结合，增强细胞的迁移能力；而长链非编码RNABX357664可通过抑制TGF-beta1/p38/hsp27通路发挥抑制肾癌细胞增殖、侵袭和迁移能力，揭示了长链非编码RNA在肾癌发生发展中的重要作用。

　　治疗

　　在肾癌的治疗方面，本次大会向我们展示了肾癌治疗的新靶点及药物。北京大学第一医院龚侃教授课题组的研究发现，VHL-HIF通路下游的促红细胞生成素（Epo）及促红细胞生成素受体（EpoR）在肾癌中存在共表达，通过小干扰RNA阻断Epo通路活性后，肾癌细胞增殖减弱、凋亡增加、侵袭能力减弱。另外，他们研发了可以抑制Epo通路活性的多克隆抗体，此抗体在体内外均有抑制肿瘤增殖、减缓肿瘤生长的作用。以上结果提示Epo通路可能成为晚期肾癌的治疗新方向。此外，日本学者发现大豆异黄酮类似物苯妥帝尔可以通过抑制cyclinD1及CDK4抑制肾癌细胞的增殖、克隆形成能力以及导致细胞周期阻滞，并可通过抑制AKT信号通路发挥促进肾癌细胞凋亡的作用。该药已经在前列腺癌等肿瘤治疗中进入临床试验阶段，在肾癌治疗中同样存在较大潜力。

　　对于靶向药物治疗失败的患者，法国学者研究发现，在舒尼替尼治疗无效的肿瘤组织及细胞中，血管生成素的表达显著升高，进而通过激活癌基因相关的AKT、MAPK及JunK通路导致靶向药物治疗失败；在抑制血管生成素之后，肿瘤的生长变慢且对舒尼替尼治疗抵抗解除，提示血管生成素可能是肾癌治疗的一个新的靶点。另外，日本学者的研究发现二甲双胍与阿昔替尼联用可以发挥协同作用，提示对于靶向治疗失败的患者使用二甲双胍和阿昔替尼治疗可使患者生存获益。

　　预后研究

　　北京大学第一医院泌尿外科龚侃团队的研究提示，肾透明细胞癌肿瘤组织中较低水平的PD-L1mRNA的表达与患者的不良预后相关，但PD-L1mRNA的表达水平与乳头状肾癌及嫌色细胞癌的预后无显著相关性。他们对PD-L1mRNA与患者预后相关的分子机制进行了深入的探究，结果显示：在PD-L1高表达的肾透明细胞癌组织中，机体抗肿瘤免疫相关的信号通路显著活化；而在PD-L1低表达的肾透明细胞癌组织中，与肿瘤进展和转移相关的信号通路如EMT及糖酵解等通路活化程度升高。研究团队提出，①不同于以往学者提出的PD-L1阳性患者预后差的观点，研究发现PD-L1阳性患者的预后反而好，此类患者用IL-2加PD-L1抑制剂的治疗效果可能理论上会更好；②对于PD-L1阴性患者，目前最常用的TKI类药物从理论上来讲，可能效果会更好；③PD-L1有可能成为对肾癌进行分类的生物学标志物，从而指导肾癌的精准治疗。

　　肾肿瘤标志物的研究对于肾癌发病机制、预后及随访方案的制定具有重要的意义。多位学者通过代谢组学及转录组测序等方法，发现肾肿瘤标志物SDCT2可能是一个新的抑癌基因；而血浆中的组织因子（TF）在肾肿瘤患者术后可下降三倍左右，提示TF因子可能是肾透明细胞癌存在的分子标志物。日本学者发现ISYNA1是抑癌基因P53新的靶基因，且其mRNA的表达与肾癌患者的预后显著相关。

　　总的来说，在本届AUA年会中，基因测序和蛋白组学的应用使肾癌发病机制研究更加深入；靶向治疗依然是肾癌基础研究的热点；预后标志物的发现使治疗更加精准。越来越多的国内研究团队在肾癌基础研究领域发声并获奖，让我们看到国内学者的国际认可度也越来越高。