JCO上的Ⅰ期晚期乳腺癌研究——听研究作者徐兵河教授说

　　2017年5月13日，美国《临床肿瘤学杂志》（JClinOncol，JCO）在线发表了我国乳腺癌领域的一项临床Ⅰ期研究。这项研究为曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌患者提供了一个可用的新药选择方向。本报记者采访了这项研究的通讯作者——中国医学科学院肿瘤医院内科主任徐兵河教授。徐教授为我们揭示了这项能以临床Ⅰ期试验数据，便在JCO期刊与读者见面的研究的背景及其重要意义。

　　研究介绍

　　该研究旨在评估吡咯替尼在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学、抗肿瘤活性以及预测性生物标志物。给药方式为连续口服，每日一次，按80mg、160mg、240mg、320mg、400mg、480mg剂量递增。在第1天和第28天采血用于药代动力学分析；对循环肿瘤DNA（ctDNA）和肿瘤样本的基因组DNA采用二代测序方法分析。

　　结果显示，在入组的38例患者中，剂量限制性毒性为3级腹泻，发生于接受480mg剂量的2例患者中，因此最大耐受剂量为400mg。最常见的吡咯替尼相关不良反应包括腹泻（44.7%）、恶心（13.2%）、口腔溃疡（13.2%）、乏力（10.5%）和白细胞减少（10.5%）。唯一的3级不良反应为腹泻。药代动力学分析表明吡咯替尼存在剂量依赖性。总有效率为50%，临床获益率（CR＋PR＋SD≥24周）为61.1%。中位无进展生存时间为35.4周。总有效率在曲妥珠单抗未治和经治的患者中分别为83.3%和33.3%。初步结果提示ctDNA中PIK3CA和TP53突变较肿瘤组织中的这些突变更能预示吡咯替尼的疗效。

　　研究背景

　　徐教授介绍，这是一项有关靶向药物治疗的研究，药物的名字是吡咯替尼。在HER2阳性的晚期乳腺癌患者，标准治疗是抗HER2治疗，一线的治疗药物是曲妥珠单抗。曲妥珠单抗治疗一旦失败之后，会有其他药物的选择，例如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、帕妥珠单抗等。

　　TKI是最早开发的可以用于曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌患者的药物，第1个这类药物是拉帕替尼。拉帕替尼在与卡培他滨药物联合治疗中，显示出较单药卡培他滨更好的疗效。但是拉帕替尼也存在一定的劣势，就是疗效并非很好，且腹泻的副作用明显。

　　鉴于此，国内外的制药企业也致力于开发新的TKI类药物。国外的药物例如来那替尼，国内例如本研究的药物，吡咯替尼。徐教授介绍，吡咯替尼作为酪氨酸激酶的灭活剂，其体外动物实验结果显示较拉帕替尼要好。基于这些临床前结果，国家批准吡咯替尼由中国医学科学院肿瘤医院牵头开展临床研究。对于临床Ⅰ期研究，我们的主要目的是探索该药的耐受性和安全性，同时初步观察疗效，并开拓Ⅱ期试验的给药剂量。

　　研究简介

　　徐教授对该研究的Ⅰ期结果进行了解读。首先药物的耐受性较好，虽然存在腹泻，但是都为3级腹泻，总体可控、可处理。从疗效来讲，在可评价疗效的36例患者中，单药的有效率达到50%。徐教授介绍，该研究中的很多患者都接受过多线化疗和其他靶向药物治疗，临床获益率（CR，PR和稳定超过24周）达61.1%。中位无进展生存时间为35.4周。

　　该研究还进行了很有趣的生物标志物的探索，比较了ctDNA和肿瘤组织DNA之间，哪一种更能预测治疗的敏感性和耐受性。经过研究发现，动态监测ctDNA能够较组织标本检测更能预测治疗的疗效和预后。研究显示，PI3K和TP53未有突变的患者，疗效较发生基因突变的患者要好一些。两组患者的中位无进展生存期分别为60个月和15个月。

　　投稿体会

　　徐教授在谈到研究投稿过程时介绍，该研究应该是中国范围内第一项被JCO发表的临床Ⅰ期研究。究其原因，可能有以下几点：

　　首先，试验设计规范，符合国际Ⅰ期研究的试验设计要求。

　　其次，提供了一个新的TKI类药物治疗选择，其疗效可能较其他TKI类药物更好，且有较好的药物安全性。如果药物在治疗疗效和作用机制都缺乏创新性，也不会被期刊选择接收。

　　第三，转化性研究结果显著。研究提供了液体活检ctDNA能够更好地预测靶向药物的疗效，并能提示预后。

　　鉴于这些，同行评议的审稿专家一致通过本研究在JCO上发表。

　　研究感悟

　　徐教授在谈到研究的体会时总结，首先，在进行临床研究时，起点要高，尽量避免重复性的研究，创新药物的研究，其试验设计要经得起国际规范的推敲。药物的前期基础研究结果，包括药物的作用机制，体外和体内的实验结果，都要严谨有效，经得起质疑。

　　第二，谨记研究一定要在临床研究注册网站进行注册，这样才能够被国际同行认可为正规的研究，并且可以在会议上，将研究中的阶段性成果进行展示，以便更多人了解该研究。

　　第三，徐教授强调，如果是创新性研究且有新的发现，即便是一个临床Ⅰ期的研究，也要有足够的信心，大胆地投稿。即使最终不能获得刊登，在同行评审的过程中，也能从中得到很多非常有意义的建议，会对以后的研究提供很多需要注意的细节问题。

　　第四，要认真回答审稿人的每一个问题，就如我们的研究一样，也是经历了几轮的回答，才通过的，这期间，要重视评审意见，提供有根有据的回答，不能蒙混过关。

　　最后，只要有好的药物、好的研究设计、好的临床研究队伍、好的临床研究的执行过程，中国临床肿瘤学者一定能够发表高质量的临床研究文章。