使用糖皮质激素，如何才能病去身不倒？

　　糖皮质激素（GC）是一类具有多种生理和药理作用的药物，临床上广泛用于治疗各种内分泌及其他系统的疾病。有数据显示，在过去20年中临床GC的使用机会增加了30%，跨越多种不同类型的疾病。在今天，临床医生已经认识到GC的使用是造成患者骨质疏松的主要原因之一，对其如何进行有效防治亦是关注焦点。日前，在杭州举办的“D五交响曲”——第八届活性维生素D高峰论坛吸引了国内百余名专家学者齐聚一堂，共同探讨活性维生素D的最新研究和进展。其中活性维生素D对GC使用人群骨质疏松的防治作用是论坛的一大主题。该环节由新疆维吾尔自治区人民医院武丽君教授，复旦大学附属中山医院姜林娣教授主持。四川大学华西医院风湿免疫科刘毅教授和西安交通大学第一附属医院何岚教授分别进行了学术报告。

　　北京大学人民医院栗占国教授作为大会主席之一进行了开场致辞，指出人体对活性维生素D的需求是多方面的，本次论坛云集了不同专业背景的专家，多学科交融碰撞必将合奏一首精美和谐的“D五交响曲”。

　　维生素D用于GC使用人群骨质疏松防治研究现状

　　维生素D缺乏导致骨质疏松、跌倒和骨折

　　骨质疏松是以骨强度受损导致骨折危险性升高为特征的骨骼疾病。继发性骨质疏松症中，最常见的原因是GC的使用，在GC治疗常见并发症中，骨质疏松的发生率位居首位，约为26%。GC的使用导致患者骨密度降低，是导致患者跌倒和骨折的主要危险因素。GC还可以导致患者肌力下降，进一步诱发骨质疏松。亦有报道指出GC可以使骨血管生成减少。已有数据显示，接受GC治疗的患者骨折风险及病残率显著升高，且骨折风险与GC用量及疗程明显相关。此外，GC还可降低维生素D受体的表达，从而加重患者维生素D缺乏。

　　我国GC使用人群骨质疏松的防治现状

　　国内外多个指南均将维生素D列为骨质疏松患者的基础用药。目前，我国对GC使用人群骨质疏松的防治率低，在上海市和浙江省的7家医院对使用GC的605例风湿病患者进行的多中心调查结果显示，未干预的骨质疏松患者比例高达45.5%，接受维生素D治疗的患者比例仅为21.5%。

　　我国GIOP共识2013年版指出GC无安全剂量，任何剂量的GC都可能诱导骨质疏松，而在骨质疏松的防治方面，对活性维生素的推荐要高于普通维生素D，阿法骨化醇的推荐剂量为0.5-1.0μg/d。

　　在骨质疏松的防治方面，不同种类维生素D的疗效是存在差别的。在肝内进行25羟化的维生素D可以促进钙吸收和血钙水平的升高，从而降低PTH水平、减少骨吸收，此外具有增加肌力、改善神经肌肉调节的作用。

　　阿法骨化醇对GC使用人群骨质疏松的防治作用

　　有研究显示，服用阿法骨化醇和普通维生素D存在不同，与普通维生素D相比，服用阿法骨化醇后患者维生素D水平持续且平稳；骨骼中维生素D浓度更高；高钙血症发生率更低。与阿法骨化醇相比，普通维生素D在骨质疏松的防治方面则具有很多局限性，例如对老年骨质疏松患者很少能起到有效增加钙吸收的作用；对椎体骨折没有有益的作用；对髋骨骨折的作用尚存有争议；治疗剂量有中毒的危险；对升高的血钙纠正较缓慢；需要同服钙剂等。

　　阿法骨化醇可预防GC诱导的骨质流失，一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究纳入了145例长期接受GC治疗的患者，研究结果显示，治疗12个月以后，阿法骨化醇组较对照组腰椎骨骨密度明显改善（p=0.02）。阿法骨化醇显著提高肌力，改善平衡能力，一项开放标签、多中心、前瞻性队列研究调查证实，阿法骨化醇1ug/d治疗给改善骨量减少的患者肌力、肌功能、平衡能力和跌倒恐惧。此外，多项临床研究结果显示，与普通维生素D相比，阿法骨化醇联合钙剂刻显著减少骨质疏松引起的跌倒风险、降低骨质疏松患者的骨折发生率、降低轻中度肾功能不全骨质疏松患者的新发骨折风险、缓解骨质疏松患者的疼痛症状。同时，阿法骨化醇使用安全性良好，有研究结果显示，与骨化三醇相比，使用阿法骨化醇的患者更少发生高钙血症。

　　关注GC引起的骨质疏松

　　GC诱导的骨质疏松是一个被低估的健康问题

　　在今天，临床医生已经认识到GC的使用是造成骨质疏松的主要原因之一。GC的使用与炎症性疾病密不可分，其对骨的影响是非常复杂的。有研究结果证实，在类风湿关节炎（RA）的治疗过程中，早期GC的抗炎作用超过其对骨的不良影响，可以说，GC对骨健康的利弊取决于其使用的时机。

　　目前在整体人群中GC的使用率约为1~2.5%，50岁以上的女性中GC的使用GC的比例达到5%，因此GC的使用人群是庞大的。然而目前接受GC治疗患者中接受骨密度检查的只有30%左右，接受抗骨质疏松治疗的只有约20%。因此，GC所致的骨质疏松是一个被低估的健康问题。使用GC治疗患者的伴发疾病和伴随用药都非常复杂，这就要求此类患者进行更好的预防性治疗，然而现状并不能令人满意。

　　常见风湿免疫病相关骨质疏松的诊治策略

　　依据作用靶点，现有的骨质疏松治疗药物可分为抑制骨吸收、促进骨形成以及骨代谢双向调节等类型。其中，二膦酸盐（磷盐）是抑制骨吸收的主要代表性一线药物。既往的大量循证医学证据表明膦盐能显著降低骨质疏松性骨折风险，其主要作用机制在于抑制骨重建、提高骨密度与骨强度，改善骨微结构，降低骨折率。然而从荷兰、丹麦以及法国等国家的数据来看，目前骨质疏松患者使用磷盐的比例在30%-50%之间，在骨质疏松的治疗方面全球范围内都有很多的工作需要做。

　　维生素D在接受GC治疗患者中的基础治疗地位

　　PTH水平在骨质疏松的发生和发展中发挥着重要的作用，曾有人指出，由于使用GC的患者一般都伴随维生素D的缺乏，从而刺激PTH水平升高，然而很多临床研究发现事实可能并非如此，结论还存在争议，最终可能取决于GC的使用情况以及患者合并基础疾病种类等一系列复杂因素的综合结果。

　　维生素D缺乏是一个全球性的健康问题。我们开展的一项纳入700多例患者的研究显示，在红斑狼疮、RA乃至混合性结缔组织病等免疫系统疾病患者中，维生素D缺乏是一个普遍存在的现象，而后续GC的使用又可能会进一步加重这种情况。

　　目前有研究结果显示，维生素D可以通过干预炎症介质的释放发挥GC疗效的协同作用。此外，另有研究显示，骨质疏松患者对膦盐的长期反应性不佳，而维生素D不仅可以提高患者对膦盐的反应并能够维持患者对膦盐治疗的长期反应性。一项来自日本的临床研究证实，使用膦盐联合维生素D治疗可以更好的早期预防大剂量GC的使用对患者骨密度的影响。提示膦盐和维生素D的联合治疗阻断了影响患者骨代谢的病理过程，增加了骨密度、减少了骨折风险，从多方面改善患者的骨质疏松。

　　总之，从目前来看临床对使用GC人群骨质疏松的防治问题关注还明显不足。需要强调的是，对上述人群基础疾病的管理同样非常重要，不同的基础疾病对应的骨损伤表现是不同的。此外，GC引起骨质疏松的特点是骨丢失速度快，因此要重视防治，尤其是关注维生素D的水平。