典型病例分享、专家高度点评——奥希替尼树立肺癌精准治疗新标杆

　　2017年3月，第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向药物奥希替尼（泰瑞沙？）获得中国国家食品药品监督管理总局（CDFA）批准，用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

　　随着奥希替尼获批，将很快用于临床实践治疗当中。为更为合理地采用奥希替尼治疗、更好地发挥药物治疗作用，现整理并分享三例EGFR突变肺癌患者的实践诊疗病例，同时邀请我国肺癌领域专家广东省人民医院吴一龙教授与吉林省肿瘤医院程颖教授加以点评。希望通过实践与理论结合的形式，更好地规范NSCLC患者的临床治疗策略，惠及更多的肺癌患者。

　　实践

　　病例

　　纵观EGFR突变

　　NSCLC患者的全程诊疗

　　病例一

　　上海交通大学附属胸科医院简红

　　病史简介

　　患者男性，65岁，上肺叶切除术术后。

　　早期治疗

　　2010年4月体检胸部CT示右肺上叶前段1.2cm小结节影，行电视辅助胸腔镜手术（VATS）右上肺叶切除术，术后病理示：右上叶腺癌，侵脏层胸膜，pT2aN0M0，EGFR19del突变（+）。

　　2012年4月复查全身PET/CT提示右肺门及纵膈淋巴结FDG代谢异常增高。行VATS右胸膜粘连分解术+淋巴结活检术，术后病理示：转移性腺癌，中分化，rT0N2M0，EGFR19del突变（+）。

　　2012年5起行同步放化疗。同步放疗方案为DT50Gy/25f；同步化疗采用培美曲塞+卡铂方案4个周期。

　　一线治疗

　　2013年3月PET/CT提示多发淋巴结、骨FDG代谢增高，考虑肺癌转移。诊断为支气管肺腺癌，rT0N3M1，IV期（颈部淋巴结、骨转移）。

　　2013年3月28日~2015年8月27日，给予TKI药物吉非替尼治疗。疗效评价为疾病稳定（SD），无进展生存期（PFS）为28.5个月。

　　二线治疗

　　2015年8月5日行超声示右锁骨上淋巴结（14×10mm），右腋窝淋巴结（20×15mm）；骨扫描（ECT）示右侧髂骨，左侧股骨粗隆和右侧耻骨放射性略强伴骨质密度异常，结合病史考虑骨转移治疗后肿瘤活性被抑制（提示治疗有效）。

　　2015年8月13日行PET/CT示：右侧新发腋窝肿大淋巴结（2.6×2.1cm）。行淋巴结穿刺活检病理示腺癌。基因检测结果为EGFRT790M突变（+）。

　　2015年9月起，采用奥希替尼治疗。

　　患者持续奥希替尼治疗，随访中疗效评价为部分缓解（PR，影像学图像见上图），截至目前治疗20个月，PFS尚未达到。

　　病例二

　　华中科技大学同济医学院附属同济医院陈元褚倩

　　病史简介

　　患者女性，57岁，因“体检发现左肺肿块10天”前来就诊。

　　影像学检查及其他辅助检查

　　外院胸部CT示左肺占位；腹部CT示单发肝转移；ECT及核磁共振（MRI）提示第9胸椎转移。就诊后于2014年1月胸腔镜下行左上肺结节活检术，术后病理示左上肺低分化腺癌。基因检测示：EGFR19del突变（+）。

　　诊断

　　左肺腺癌（T4NxM1，Ⅳ期，骨、肝转移）。

　　初始治疗

　　全身治疗自2014年1月起给予吉非替尼。同时，给予唑来膦酸治疗，预防骨相关事件（SRE）。

　　2014年10月，肝脏病灶稳定，肺部病灶缓慢进展，继续TKI治疗。

　　2014年12月，肺部、肝脏病灶增大，停止TKI治疗，治疗期间疗效评价PR，PFS为12个月。

　　二线治疗

　　于2015年1月~6月，给予培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗方案治疗6个周期，疗效评价SD。后肺部病灶增大，肝脏病灶稳定。

　　2015年6月，给予胸部病灶姑息性放疗10Gy*4次。此时患者血压升高降压药物控制欠佳，停用贝伐珠单抗与培美曲塞维持治疗。

　　2015年8月，肝脏转移灶明显进展。

　　三线治疗

　　为进一步寻找治疗靶点，行肝转移病灶穿刺活检，病理提示转移性腺癌，T790M突变阳性。

　　2015年8月~2016年9月，给予奥希替尼治疗，疗效评价SD（影像学图像见如下），PFS为13个月。

　　后续治疗

　　2016年9月肝脏病灶进展，2016年10月给予白蛋白紫杉醇化疗治疗。

　　病例三

　　第三军医大学西南医院周向东

　　病史简介

　　患者女性，77岁。2013年6月因咳嗽、气促就诊，6月23日胸部CT示右上肺尖端不规则结节。

　　诊断

　　右上肺尖段腺癌并双肺内、右侧胸膜转移（T4NxM1b）。

　　一线治疗

　　给予培美曲塞+卡铂方案全身化疗治疗3个周期，因严重骨髓抑制未再行化疗。

　　二线治疗

　　2013年10月开始服用吉非替尼，定期复查胸部CT未见进展。

　　2015年7月，患者再次出现咳嗽，伴气促、乏力等症状，行胸部CT见右侧胸腔积液。

　　2015年8月30日，行CT引导下经皮穿刺活检，结果显示T790M突变阳性。

　　三线治疗

　　2015年11月起，开始给予奥希替尼治疗。

　　截至目前，患者持续接受奥希替尼治疗19个月，目前病情控制良好。

　　依据循证证据、参考诊疗实例，

　　论述NSCLC患者标准治疗策略

　　聚焦肺癌全程精准治疗，

　　给患者带来显著的生存获益

　　EGFR-TKI的发展历程推动着

　　肺癌诊疗进入全程精准治疗的时代

　　自2003年，吉非替尼获得FDA批准成为首个EGFR突变NSCLC患者的TKI药物以来，多个TKI药物陆续得以面世。在这期间，临床研究也在不断开展，IPASS研究等共九项临床研究证实，TKI药物能够延缓NSCLC患者疾病进展时间、安全性可控，是EGFR突变阳性患者一线治疗的标准方案。

　　晚期EGFR突变NSCLC患者

　　一代TKI耐药后的治疗选择

　　TKI药物即使为患者带来良好的治疗效果，仍不可避免出现耐药现象，如何克服EGFR-TKI耐药问题也成为近年来的研究热点与难点。

　　在对一代EGFR-TKI药物耐药分子机制的研究当中，发现约60%耐药患者会出现T790M突变。由此，针对这一基因突变研发药物的第三代EGFR-TKI能够选择性针对EGFR基因敏感突变及T790M突变，特异性抑制EGFR19Del、L858R与T790M突变，同时一定程度避免EGFR野生型相关的不良反应。

　　针对T790M耐药突变的第三代TKI

　　奥希替尼的临床研究数据逐步成熟

　　首先，奥希替尼用于NSCLC患者的AURAⅠ期研究显示，奥希替尼治疗经TKI治疗后进展的T790M突变阳性的NSCLC具有较高的活性。

　　随后，两项Ⅱ期AURA扩展研究与AURA2研究显示，既往接受过EGFR-TKI治疗后出现进展或转移的NSCLC患者，为EGFR突变且疾病进展时再次活检经中心检测确认为T790M突变阳性的患者，奥希替尼（80mg/d）治疗获益较为一致，无进展生存（PFS）期分别为12.3个月和9.9个月。汇总分析显示，奥希替尼治疗后PFS为11.0个月。

　　去年公布的全球多中心Ⅲ期AURA3临床研究结果进一步对Ⅱ期研究给予了验证。该研究结果显示，与培美曲塞联合铂类的双药化疗方案相比，奥希替尼治疗能够显著延长患者PFS达2倍以上（10.1个月对4.4个月）；显著降低疾病进展风险达70%[风险比（HR）=0.30，P<0.001]。

　　临床实践验证循证研究，

　　进一步证实全程精准策略的获益

　　通过对既往循证研究数据的梳理，从标准的一线TKI治疗到耐药后针对新的基因突变继续开展治疗，显示出肺癌全程精准治疗策略为患者所带来的显著的生存获益。

　　以上几个病例中，经TKI一线治疗后发生进展的NSCLC患者，二线及后线接受奥希替尼能够获得PFS的延长，同时总生存（OS）也相应获得获益，有一例患者经过全程治疗策略OS已经超过6年。

　　这样的临床实践诊疗过程进一步印证了循证医学研究中得出的结论，充分体现了肺癌精准治疗的理念与其为患者带来的获益，为肺癌诊疗增强了信心。

　　重视肺癌基因检测，

　　给予耐药患者精准的治疗选择

　　第一代EGFR-TKI开启了晚期NSCLC的精准治疗时代，使EGFR敏感突变晚期NSCLC的中位生存时间延长到3年，然而EGFR-TKI也不是万能的，随着治疗的进行，耐药不可避免的发生，克服耐药成为永恒的主题。针对第一代TKI耐药患者的分子分析发现，T790M突变是最常见的耐药机制。IMPRESS研究显示T790M突变阴性的患者有从TKI联合化疗治疗获益的趋势，而T790M突变阳性的患者无从中获益趋势。AURA系列研究告诉我们，T790M突变的患者经奥希替尼治疗，能够显著延长PFS，明显降低疾病进展风险，奥希替尼成为TKI治疗进展的NSCLC的标准二线治疗选择，但前提是存在T790M突变。

　　由此，为了使EGFR-TKI治疗获益最大化，在发生第一代TKI治疗耐药后应对患者进行再次活检，明确基因突变情况，从而明确耐药机制，根据耐药机制精准地选择治疗方案，实现对晚期NSCLC的全程精准管理。

　　本次分享的三个病例在第一代TKI治疗进展后，都进行了二次活检和基因检测，明确存在T790M突变，患者经针对T790M突变的奥西替尼的治疗，取得了生存获益的最大化，体现了肺癌精准治疗的精髓与目的。

　　提高再活检及突变基因检测理念，

　　助力完善患者

　　随着奥希替尼等新型TKI药物获得CFDA的批准，将很快用于我国肺癌的临床治疗实践当中。而当前，靶向药物的合理应用均基于基因突变结果，由此需要进一步提高重视程度，提高我国肺癌患者二次活检并基因检测的概率。

　　同时，呼吁我国临床医生加强对T790M基因突变检测的认识，提高病理科等医生的检测与判读技术。

　　通过对NSCLC患者基因状态的再次检测，有效地指导临床对患者进行更加精准有效的治疗。

　　通过本次对三例NSCLC病例实际诊疗过程的梳理、各位专家对肺癌精准与全程策略的论述，将为我国肺癌临床实践带来新的希望。其中，奥希替尼作为新型TKI药物，在一代TKI药物耐药后发挥了强效作用，为NSCLC患者带来新的治疗选择和手段。同时，为了让有效药物能够得到及时、合理的应用，临床实践过程中需要重视肿瘤基因突变检测，重复活检明确是否有突变靶点的出现，这也是促进肺癌精准治疗的必要条件。相信通过奥希替尼在中国上市、进入中国肺癌患者的临床实践，今后有更多NSCLC患者能够从中获益，从而延长生存、提高生活质量。继而推动我国肺癌靶向治疗的发展，为中国肺癌诊疗水平的提高贡献力量！