精准医疗“圣经”节选——食管癌的个体化治疗和靶向治疗

　　美国顶级肿瘤医疗机构MD安德森癌症中心华人病理学家、肿瘤学家谈东风教授联合Lynch综合征的开拓者、克莱顿大学医学院的HenryT.Lynch教授共同主编的《PrinciplesofMolecularDiagnosticsandPersonalizedCancerMedicine》被誉为是肿瘤精准医疗的“圣经”。

　　2017年新春伊始，由CSCO肿瘤标志物专家委员会张绪超、刘毅教授等组织上百位我国肿瘤学界的专家共同翻译，吴一龙教授亲自作序推荐的中文版《分子诊断与肿瘤个体化治疗原则》终于和大家见面了。这也是医脉通深度参与引进、组织、翻译校对的第一本肿瘤学专著。

　　这本书涵盖了癌症分子生物学基础、各类分子靶点变异的检测技术和通量分析技术、临床常见肿瘤的分子诊断与个体化治疗及未来的技术展望等。

　　下面节选书中第55章“食管癌的个体化治疗和分子靶向治疗”部分，让大家先睹为快。

　　在美国，食管癌每年新发病例约16640例，死亡病例高达14500例。食管癌原本不是一种常见的恶性肿瘤，但在过去的30年，尤其在西方国家，其发病率迅速增长。

　　两种组织学类型的食管癌发病率均有增加：包括食管鳞状细胞癌（ESCC)和食管腺癌（EAC)，前者与慢性吸烟和饮酒有关，而后者通常由癌前病变Barrett食管（BE)发展而来。

　　BE是指食管正常的鳞状上皮被化生的Barrett上皮细胞所取代，其发展为高级别异型增生或腺瘤的发生率为2.2-5.8例每1000人每年。

　　BE和EAC最主要的危险因素包括有症状的胃食管反流病、肥胖以及吸烟。全球范围内，ESCC是最常见的食管癌组织类型，但美国EAC多常见。

　　美国男性中，发生于食管、胃食管结合部（GEJ)和胃贲门的腺癌是所有癌症中发生率增长最快的。上述增长是真实的发生，而非源于错误分类或过度诊断。

　　初诊时，28%的食管癌为局限性的，35%区域性（如T3-4或淋巴结阳性），而37%已经发生远处转移。虽然自1973年以来，患者的总体生存率有所增长，但非局限性食管癌的预后仍然较差。

　　局限性、区域性及转移性食管癌的3年生存率分别为45%、25%和4%。局限性食管癌的治疗手段主要为食管和（或）GEJ的整体手术切除。

　　近年来，术前或术后的化疗或同步放化疗初步提高了局部进展期食管癌的生存时间。而晚期患者的治疗仍然是姑息性的，全身化疗，与最佳支持治疗相比，患者的生存时间稍有延长。

　　目前对于晚期食管癌尚无标准的化疗方案，临床上常采用包含氟尿嘧啶、铂类（顺铂、奥沙利铂、卡铂）、紫杉类、喜树碱类（伊立替康）和（或）表柔比星在内的双药或三药联合方案。

　　鉴于晚期患者不可治愈且预后较差，选择治疗方案时应考虑到患者的生活质量。虽然SCC和EAC在流行病学和生物学行为方面都不相同，但迄今为止，除了抗HER-2靶向治疗仅限用于EAC之外，两种组织类型的肿瘤在治疗效果上并无明显的差异。

　　此外，最近的数据显示，对于ESCC患者在同步放化疗后是否需要手术值得探讨，但对于EAC患者新辅助治疗的价值还需要进一步明确。由于在美国，食管癌以腺癌为主，大多数靶向治疗的研究都针对EAC患者。因此，本章节主要将关注EAC的个体化治疗和靶向治疗。

　　绝大多数EAC都具有染色体不稳定的特征，而微卫星不稳定则非常少见，仅5%。胃酸或胆汁反流可引起直接的组织损伤和炎症反应，进而产生活性氧和一氧化氮。

　　氧化损伤是一种有效的诱变剂且与杂合性缺失和其他染色体重排相关。研究表明，由于遗传异质性、研究人群差异及实验室方法不同，在疾病发展过程中有可能出现多个染色体的丢失或增加。

　　由于某些对肿瘤发展无决定性作用的中性突变也可能在某些选择性的病灶中随着克隆扩增而“顺便”扩增导致一些与EAC发展过程中生物学相关的分子变异被检测到。

　　最近，一项人类Hap300单核苷酸多态性（SNP)序列研究显示，在23例EACs患者中，从小的纯合子缺失到大范围的染色体区域变化，平均每例有97个拷贝数改变（范围为23-208)。

　　所有肿瘤都涉及17p染色体杂合性丢失（LOH)和一些已明确的抑癌基因、癌基因如TP53、和以及一些候选基因区域的改变。

　　对EACs邻近的Barrett上皮细胞的染色体异常进行分析得出以下假说：9P染色体杂合性丢失和CDX/V24的甲基化和突变是BE的早期事件，进而促进17PL0H和7P53突变，随后发生DNA四倍体和非整倍体。

　　研究已经发现了食管癌发生过程中相关的分子途径，为其治疗提供了潜在的靶点。食管癌的靶向治疗药物的临床前和临床研究都已经取得了显著进展。

　　针对HER2/表皮生长因子受体（EGFR)和血管生成途径的靶向药物的研究比较成熟，因此，我们在本章主要集中阐述这些途径的相关研究。

　　此外，我们将简要回顾一些食管癌预后相关的生物标志物的发现和鉴别，包括基因表达谱的应用、SNPs，microRNAs和DNA甲基化。