Osteo-sarcopenia，不仅是骨肌疏松+肌少症；阿法骨化醇，疗效超越骨肌同步干预

　　随着社会人口老龄化，肌肉骨骼疾病已经成为重要的公共健康问题。肌肉减少症（肌少症）、骨质疏松症和骨折的发生均随增龄而增加，肌少症和骨质疏松症相伴出现被统称为“活动障碍综合征”致使老年人易于跌倒和骨折，继而成为老年人群致残、致死的主要原因之一。日前，在杭州举办的“D五交响曲”——第八届活性维生素D高峰论坛吸引了国内百余名专家学者齐聚一堂，共同探讨活性维生素D的最新研究和进展。其中活性维生素D对肌少症、骨质疏松和骨折的作用是论坛第一部分的主题，该部分由北京协和医院徐苓教授、上海交通大学附属第六人民医院章振林教授、第三军医大学金小岚教授和南京大学医学院附属鼓楼医院林华教授主持，北京协和医院夏维波教授、中南大学湘雅二医院谢忠建教授、复旦大学附属华东医院程群教授和北京协和医院李梅教授进行了学术报告。

　　中国《肌少症共识》解读

　　近10年来，肌少症逐渐受到重视，并在基础和临床研究方面取得了重要进展，国外相关学会相继颁布了肌少症的专家共识。2016年，我国中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会组织并编撰了《肌少症共识》，内容涵盖了肌少症的定义、流行病学特点、发病机制、肌肉与骨骼的相互作用、肌少症与骨折的关系、肌少症的诊断及肌少症的防治等内容。

　　肌少症的病因与发病机制

　　肌少症是增龄相关疾病，是环境和遗传因素共同作用的复杂疾病，多种风险因素和机制参与其发生，包括运动减少、神经-肌肉功能减弱以及增龄相关激素变化等。从组织细胞学角度看来，随着年龄的增大，人体肌蛋白合成减少同时分解增加，导致严重的肌肉损失。此外，有研究显示维生素D缺乏与肌少症相关，当血25（OH）D浓度低于22.5nmol/L时，人体下肢功能明显减退。

　　肌少症与跌倒和骨折

　　肌肉骨骼系统在保持体位、完成运动、保护重要内脏器官及机体内环境稳态等方面发挥着重要作用。肌肉与骨骼不仅位置毗邻、功能相辅，并受到神经、内分泌、免疫、营养、力学刺激的系统性调节，以及两者间内分泌、旁分泌和机械力学的局部相互调节。肌肉和骨骼之间的密切关联，老年人骨折也往往是肌少症和骨质疏松症的共同后果。已有多项研究显示，肌少症是骨质疏松及骨松骨折的重要风险因素，而肌少症合并维生素D缺乏患者的骨密度降低尤为显著。除骨质疏松外，跌倒是老年人骨折的另一个重要原因，而肌少症导致的肌力下降，是跌倒的重要危险因素。

　　肌少症的治疗策略

　　目前，肌少症的治疗措施主要有三大方面。首先是运动疗法，通过主动或被动于东增加肌量和肌力；其次是营养疗法，保持平衡膳食和充足的营养，推荐饮食蛋白摄入量1.0-1.2g/kg体重/日，维生素D缺乏症要及时补充；第三是药物治疗，如睾酮、合成类固醇激素及活性维生素D等。有研究证实活性维生素D（阿法骨化醇）对骨骼和肌肉具有双重调节效应，从而降低地跌倒和骨折风险。

　　阿法骨化醇显著提高肌力，改善平衡能力

　　开放、多中心、前瞻性队列研究，2097名骨量减少患者，阿法骨化醇1ug/d治疗6个月后，肌力、肌功能（TUG、CRT）、平衡力（TGT）的疗效。

　　阿法骨化醇降低老年患者的跌倒风险

　　一项随机双盲研究，随机给予阿法骨化醇胶囊1μg/d(n=191)，或给予安慰剂(n=187)。CrCl65ml/min为截点，采用多因素回归模型，评估跌倒风险。

　　结果：阿法骨化醇治疗36周后，减低跌倒人数74%，降低跌倒次数71%。

　　维生素D与肌力——神话与现实

　　维生素D补充剂量的争议

　　人体依赖阳光照射合成的维生素D具有多种“神奇”的作用，其中重要的一种就是对肌力的维持。因此，人们期待能够通过补充维生素D来维持肌肉的生理功能。然而，现实中对补充维生素D是否给人体带来期待中的获益还存在争议。

　　美国内分泌学会等组织将人体25（OH）D正常值设定为30ng/ml（75nmmol/L）；美国医学研究所（IOM）将该值设定为30ng/ml（50nmmol/L），并认为当血清25（OH）D高于100nmmol/L时，跌倒风险随之上升。

　　外源性补充大剂量普通维生素D跌倒风险不降反升？

　　毋庸置疑，人体维生素D严重缺乏时会导致肌力减退。2009年发表的一项研究结果显示，每日补充700IU普通维生素D或能减少跌倒风险，然而随后IOM对数据进行重新分析后得出了阴性结果。2010年发表的一项研究结果显示，一年单次补充50万IU普通维生素D后，跌倒和骨折的发生率反而显著上升。究其原因，这可能与大剂量补充普通维生素D阻止低钙所致的细胞内1,25（OH）2的增加所致。2016年发表的最新研究结果显示，每月补充2.4万IU维生素D降低跌倒风险的作用优于补充6万IU。

　　活性维生素D有促进自身降解的特点，有多项临床研究证实活性维生素D阿法骨化醇在增加肌力、降低跌倒风险方面具有优势。

　　骨关节炎和骨质疏松

　　骨关节炎与骨质疏松的关系

　　骨质疏松症是以骨量减少、骨组织微细结构破坏导致骨骼脆性增加和骨折危险性增加为特征的一种系统性全身性骨骼疾病。骨性关节炎是以关节软骨破坏、软骨下骨坏死和关节间隙变窄为特征的一种非特异性关节炎症。随着人口的老龄化，OP和OA发病率越来越高，也是造成关节疼痛及劳动能力丧失的主要原因。骨关节炎和骨质疏松属于两种不同的骨代谢异常状态，两者之间的关系是目前学术界争论的热点。

　　软骨下骨在骨关节炎发病中的作用

　　骨关节炎的发病源于软骨的退变，骨关节炎初期常由于机械应力造成软骨细胞代谢改变，产生大量细胞因子并抑制软骨基质蛋白的合成，使软骨变性易碎。

　　软骨下骨是关节的重要组成部分，位于关节软骨下方，包括皮质终板及其下方的骨小梁。软骨下骨的主要功能为吸收应力、缓冲震荡和维持关节形状，通常软骨下骨的弹性模量较关节软骨低，在缓冲震荡中起主要的衬垫作用，可避免关节软骨承受过度应力而致损伤。软骨下骨的作用如同公路的路基，过软的路基会导致路面塌陷，刚度过高的路基将无法起到缓冲作用，而变形的路基必然会导致路面变形，软骨下骨结构与生物力学性能的改变可以促使软骨退变已经成为共识。

　　抗骨质疏松药物对骨关节炎治疗作用

　　虽然软骨下骨在骨性关节炎发病机制中的作用还不完全清楚，但是软骨下骨与关节软骨紧密的解剖关系决定了它的特殊作用。很多实验已经证实，通过药物调控软骨下骨代谢活性、抑制骨重塑速度可以延缓骨性关节炎的进程。因此，开发调控软骨下骨代谢和重塑的药物，调节软骨下骨的代谢活性和骨重塑强度，改善软骨下骨硬化，必将为骨性关节炎的防治开辟一条崭新的途径。简言之，发病早期使用抗骨质疏松药物对控制骨关节炎进展有效。维生素D等具有抗骨吸收作用的药物可通过作用于软骨下骨，发挥骨性关节炎的治疗作用。

　　肌少症与骨质疏松症密切相关

　　肌肉可以通过分泌多少细胞因子影响骨骼代谢，肌少症患者由于肌肉功能的减退极易引发骨质疏松，肌少症的改善有利于骨质疏松症的缓解。一项纳入679例40-79岁男性的临床研究数据显示，全髋骨骨密度与股四头肌强度呈正相关；来自韩国的健康及营养调查结果也提示，肌少症与髋部骨密度降低密切相关。此外，肌少症患者的跌倒风险也显著上升。

　　肌少症与骨质疏松症的共同治疗

　　维生素D是治疗肌少症-骨质疏松症安全有效的药物。2015年发表的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究显示，补充维生素D（每天服用1000IU，治疗9个月）可改善绝经后妇女的肌肉功能。我国《肌少症共识》中明确指出，活性维生素D使用可增加肌肉强度和减少跌倒风险。Meta分析表明使用阿法骨化醇治疗1年的患者其外周骨骼肌质量指数（SMI）无显著变化，而下肢肌力明显增加。对于肌少症患者，多项研究证实活性维生素D具有增加肌力、改善动态姿势平衡的疗效。此外，有研究数据显示，活性维生素D有降低跌倒和非椎体骨折风险的作用。