不可切除肠癌肝转移治疗的考量：ORR亦或TRG？

　　肝转移是结直肠癌患者的首要死亡原因，手术切除转移灶仍是目前有望治愈结直肠肠癌肝转移（CRLM）的唯一方案，转移病灶完全切除后5年生存率可达40%~50%。然而，仅有20%~30%的肝转移患者病灶为初始可切除。如何使初始不可切除CRLM转化为可切除，是当前的研究热点。随着化疗以及分子靶向药物的应用，转化治疗在过去十几年内取得了很大的进展。但究竟如何评价转化治疗的疗效？术前影像学与术后病理学方法的预测价值有何差异？

　　术前影像学评估

　　通过实体瘤疗效评价标准（RECIST）进行影像学评估得到的客观缓解率（ORR）是评价转化治疗疗效的最为直接的方法。研究已证实肿瘤转移灶的切除率与接受治疗后的有效率呈正相关。有效率越高，获得手术切除率也越高，患者获得治愈的可能性也越高。

　　日本一项单中心研究2002-2012年入组210例肠癌肝转移患者，其中116例初始不可切除患者中104名接受转化治疗，转化治疗后11例患者得以行R0切除。中位随访89个月，该11例患者的总生存（OS）较病灶不可切除患者明显延长。

　　术后复发是影响肠癌肝转移患者长期生存的重要因素。超过半数的肝切除患者在术后2年内复发。早期复发是影响患者OS的重要因素，法国一项多中心研究中纳入846例行手术治疗的CRLM患者，研究中667例（79%）患者复发，而早期复发患者的5年生存率显著低于晚期复发患者（18.5%对53.4%，P<0001。分析发现，转化治疗后肝转移灶数量＞3是早期复发的独立危险因素。肝转移灶数量同样对CRLM患者无病生存（DFS）有显著影响。CELIM研究表明，肝转移灶＜5个肝转移灶患者术后DFS最好，而＞10个转移灶患者DFS最差。

　　病理学评估方法

　　通过影像学方法检测肝内转移灶的数量及大小，得出ORR可以直接对肿瘤的削减做出判断，但该评估方法可能会导致过度降低肿瘤分级，病理组织学方法则是评价残留病灶活性的最好方法。

　　病理学评估多采用肿瘤退缩分级（TRG）评分系统。TRG评分基于残余肿瘤细胞和纤维化范围分为5个级别：TRG1：无癌细胞残余，大量纤维化；TRG2：散在残余癌细胞，伴丰富纤维化；TRG3：较多残余癌细胞，但纤维化仍占主要部分；TRG4：残余癌细胞超过纤维化部分；TRG5：无肿瘤退缩迹象。同时将TRG1，TRG2定义为大部分或完全病理学缓解（MjHR），TRG3为部分病理学缓解（PHR），TRG4，TRG5为无病理学缓解（NHR）。另一种半定量的病理学评估方法为转移灶显微照片分级法。该方法基于残余肿瘤细胞所占比例分为：①完全病理学缓解：残余肿瘤细胞0%；②大部分病理学缓解：残余肿瘤细胞1%-49%；③少数病理学缓解：残余肿瘤细胞≥50%。

　　Rubbia-Brandt等对来源于181例CRLM患者（其中112例术前曾化疗）的525个病灶病理缓解率评估发现术前治疗后大部分/完全病理缓解可以延长患者OS与DFS。

　　提高ORR一定能提高病理缓解率吗？

　　Benoist等研究发现，病理学缓解与RECIST标准不完全一致。1998-2004他们对586例CRLM患者进行术前化疗，对符合条件的38例患者的66个病灶进行研究。66个病灶术前CT评估为CR，术中证实29例患者的46个转移灶消失，但仍有9例患者术中可见20个（24%）肉眼残留病灶。15处术前CR的病灶切除后，仍有12处（80%）镜下可见肿瘤细胞残留；而手术未切除的术前CR病灶，74%（23/31）1年内原位复发。因此通过术前治疗达到CR的病灶，多数可能仍有肿瘤残存，并可能术后快速复发。

　　来自比利时的一项回顾性研究入组99例CRLM患者，术前接受奥沙利铂/伊立替康&plusmn;靶向治疗，使用TRG分级法对术后病理（97%转移灶标本来自肝脏，TRG≤3考虑有效）与术前影像学资料的一致性进行分析，发现有51%影像学（CT或MRI）PR或CR的患者病理检测提示无缓解，而47%影像学稳定的患者可以检测到病理学缓解。如果仅用MRI作随访检查，那么35%影像学缓解的患者病理提示无缓解，而27%影像学稳定的患者可以检测到病理学缓解（图7）。该研究同时显示：病理学主要或次要缓解患者的5年OS达68%，而病理学无反应患者的5年OS仅为33%（P=0.02）。单因素和多因素分析均提示患者的病理学分级是影响OS的重要因素。

　　小结

　　对于一些低复发风险患者，需要考察转化治疗中的肿瘤退缩情况时，可参考ORR指标；对于早期复发高风险的患者，应考虑能更好提高病理缓解率从而降低术后早期复发风险的方案如贝伐珠单抗联合化疗。