解析全球首个周服降糖药--- 曲格列汀

　　解析全球首个周服降糖药--- 曲格列汀

　　2015年3月26日，日本制药巨头武田(Takeda)的糖尿病新药Zafatek (trelagliptin succinate，曲格列汀琥珀酸盐)获日本卫生劳动福利部(MHLW)批准，用于2型糖尿病的治疗。Zafatek是一种超长效二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制剂，为全球上市的首个每周口服一次的降糖药，而市场上同类DPP-4抑制剂需要每天口服一次，其“超长待机”的用药优势无疑将为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择。

　　基本信息

　　名称：曲格列汀琥珀酸盐；Zafatek

　　分子式：C22H26FN5O6

　　分子量：475.47

　　CAS号：1029877-94-8

　　表1、原研制剂性状组成

　　在人体进食后血糖会升高，此时小肠会分泌肠促胰素。肠促胰素可以促进胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，因此可以达到降低血糖的效果。但是肠促胰素在体内很快会被一种称为“DPP-4”的酵素分解。曲格列汀作为DPP-4抑制剂，用处就是抑制DPP-4酵素对肠促胰素的分解，以此来持续的促进胰岛素的分泌，持续的抑制胰高血糖素的分泌，以达到降低血糖的目标。

　　一项纳入了357例2型糖尿病患者的随机、双盲、活性药物对照、平行组参与、非劣效性的III期临床试验中，病人分成三组：曲格列汀组(100mg，一周一次)，阿格列汀组(25mg，一天一次)和安慰剂组。经过24周的连续给药，结果显示糖化血红蛋白浓度(HBA1c)和空腹血糖浓度曲格列汀组和阿格列汀组均显示出非劣效性。安全性方面，主要不良反应为鼻咽炎，大多数的不良反应都很温和，曲格列汀组未见低血糖事件出现，耐受性良好。

　　原研武田专利布局

　　小结：

　　(1)化合物专利保护了用于DPP-IV和其他S9蛋白酶的化合物，该专利在日本延长保护至2029.2届满，美国专利延长保护至2028.6.27届满，EP专利因SPC延长保护至2028.9届满。中国同族原案被驳回，武田公司根据原案进行了7个分案申请，其中CN102127053A视为撤回后又请求恢复继续审查外，其他分案或被驳回，或经复审后仍不具有创造性，其授权前景比较渺茫。

　　(2)工艺专利权利要求保护了曲格列汀的制备方法。该专利目前在日本、美国、欧洲获得授权，日本和欧洲保护至2026.9.15届满，美国因延长保护至2028.5.23届满。中国同族原案被驳回，分案视为撤回。

　　(3)制剂专利权利要求保护了曲格列汀或其可药用盐的制剂，权利要求中仅限定了活性成分的含量范围，其含量基本覆盖了常见的给药剂量，该专利有效地弥补了化合物专利被驳回所带来的不利影响。

　　(4)晶型专利权利要求保护了琥珀酸曲格列汀的晶型，以及制备该晶型的方法。该专利目前在日本、美国、欧洲和中国等都获得授权，保护至2027.11.29届满，美国因延长保护至2030.1.1届满。

　　尽管武田从多方位角度对琥珀酸曲格列汀实施专利战略，但实际上在中国所获得的保护权利相对较弱。其化合物、工艺专利都未获权，仅通过制剂和晶型专利实现了对该化合物的独占。国内仿制药企业想要提前上市，需要规避上市晶型，或开发出新的晶型，并充分注意其他专利对本品的开发限制。

　　原研武田制备工艺

　　以2-溴-5-氟甲苯为起始原料，在氰化亚铜的作用下直接发生亲核取代反应，用氰基取代溴，在CCl4中在回流状态下以AIBN(偶氮二异丁腈)为引发剂，在NBS (N-溴代丁二酰亚胺)的作用下发生苄基位溴取代反应，再与3-甲基-6-氯代尿嘧啶发生取代反应，与2-氨基哌啶盐酸盐发生亲核取代反应得到化合物曲格列汀。通过该合成工艺制备得到曲格列汀的总收率在17％左右。

　　国内注册申报

　　长效DPP-Ⅳ抑制剂因每周仅需给药一次而提高患者给药的简便性和依从性更是受到医学界的高度关注。曲格列汀首获上市不到一年的时间，国内已有多家企业抢仿，2015年3月26在日本获批上市，2015年4月24日齐鲁制药就已开始进行审评，2016年8月4日重庆医药工业成位国内首家获得临床批件的企业。

　　武田未在中国进行国际多中心临床试验，也没有向CFDA提出有关琥珀酸曲格列汀进口注册之相关信息，意味着未来国内曲格列汀以仿制为主。截止至2017年4月，我国CFDA已受理来自28家企业的注册申请，已批准临床批件26个，其中原料药9个，片剂17个。四川新斯顿、成都倍特、广州白云山、浙江海正、北京深蓝海生物、江苏柯菲平、重庆医药工业等企业获得原料和片剂的临床批件。

　　全球销售市场(2015年-2024年)

　　Zafatek目前仅在日本上市， 将不会在美国和欧盟上市。Datamonitor Healthcare预测其日本销售将稳定增长，至2023年达至销售顶峰。

　　展望

　　尽管在过去的20年问世了一系列新的口服降糖药和胰岛素制剂，但2型糖尿病仍未得到有效控制。最近发展起来的长效口服DPP-Ⅳ抑制剂，由于每周仅需给药1次而提高了患者的便利性和依从性，其临床价值和临床地位或将有望提升。

　　口服降糖药林林总总，但Zafatek“超长待机”的用药优势为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择，将以其独特的优势有望在竞争激烈的口服降糖药市场中突飞猛进。