舒尼替尼对晚期肾癌患者免疫功能的影响

　　肾细胞癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，发病率占成人恶性肿瘤的2%～3%。肾细胞癌的主要治疗方式为手术切除，但约1/4的患者术后会出现转移。部分患者发现肾癌时已有转移或不能手术切除，且对放化疗不敏感，预后差。

　　舒尼替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)，2006年开始用于治疗晚期肾癌，可使患者生存时间明显延长。肾癌患者转移性肿瘤有自发消退现象，目前认为免疫系统在肾癌尤其是晚期肾癌的发生发展中有重要的作用。我们通过测定服用舒尼替尼治疗的肾癌患者治疗前后免疫功能的变化及随访情况，初步探讨舒尼替尼靶向治疗对晚期肾癌患者免疫功能的影响。

　　肾癌是先天性多药耐药肿瘤，化疗效果极差，对放疗也不敏感，故对进展期肾癌的治疗主要集中在靶向药物治疗和免疫治疗两个方面。近年来，以TKI为主的靶向药物在晚期肾癌的治疗上取得了较好的疗效，可明显延长晚期肾癌患者的生存期，但多数患者仅能维持数个月的无进展生存，表明肾癌细胞仍可通过其他旁路途径生长和促进新生血管生成。因此，对晚期肾癌的研究又回归到免疫治疗。

　　国外有一些研究探讨靶向治疗对免疫功能的影响，认为靶向治疗对免疫功能有积极作用，可能阻断癌基因的依赖，促进肿瘤细胞被T淋巴细胞清除，也可直接调节免疫反应增加肿瘤对NK细胞的敏感性。提示靶向药物与免疫治疗联合，可能具有协同效应，对肿瘤达到更稳定而持久的治疗作用。有研究者联合细胞因子与TKI药物治疗晚期肾癌，虽有较大的不良反应，但联合治疗的效果优于单用TKI治疗。

　　一般认为肿瘤免疫以T淋巴细胞为主，CD4＋T淋巴细胞可分泌细胞因子调节肿瘤免疫，称为辅助性T淋巴细胞；而CD8＋T淋巴细胞作为效应细胞直接杀伤肿瘤细胞，称为杀伤性T淋巴细胞。CD4＋和CD8＋比值被用来表明机体免疫状态：CD4＋/CD8＋升高，或CD4＋T淋巴细胞增加，提示患者免疫功能提升；而CD4＋/CD8＋降低，或CD8＋T淋巴细胞增加，提示患者免疫功能抑制。

　　Gu等通过动物试验发现，舒尼替尼可影响T淋巴细胞增殖，对免疫功能有不利影响。本研究中，患者服用舒尼替尼治疗后，CD4＋T淋巴细胞数量略下降，CD8＋T淋巴细胞数量明显升高、CD4＋/CD8＋下降。此结果似乎表明舒尼替尼靶向药物治疗抑制了患者免疫功能，但患者免疫功能不仅由CD4＋T淋巴细胞、CD8＋T淋巴细胞数量和CD4＋/CD8＋决定。

　　多数研究者认为，舒尼替尼等靶向药物对肿瘤免疫有积极影响，可改善肿瘤微环境、增加杀伤细胞的数量和活性。在外周血中，调节性T淋巴细胞占CD4＋T淋巴细胞的5%～10%，可通过抑制免疫反应，限制机体对肿瘤细胞的清除，从而影响免疫系统对肿瘤抗原的应答。髓源抑制细胞可通过多种途径抑制各种免疫细胞功能，从而下调机体免疫应答效应。

　　多个研究结果证实舒尼替尼治疗可以降低调节性T淋巴细胞数量，Hipp等发现，同为TKI的索拉菲尼对树突状细胞的成熟及诱导初级免疫反应有影响，而舒尼替尼无此作用，但舒尼替尼可降低调节性T淋巴细胞数量，从而更好地与免疫治疗结合发挥抗肿瘤作用。Ko等的研究结果表明，舒尼替尼通过抑制髓源抑制细胞和降低调节性T淋巴细胞数量，从而逆转肾癌患者的免疫抑制，增强T淋巴细胞对肿瘤的杀伤作用，达到抗肿瘤的效应。Ozao－Choy等的研究得到类似的结果，他们认为舒尼替尼的抗肿瘤作用不仅在于抑制肿瘤血管生成，同时可能具有逆转免疫抑制和增强免疫的功效。另外，有研究者认为舒尼替尼明显增加肿瘤内CD8＋T淋巴细胞的数量和活性，这些改变改善了免疫微环境，是肿瘤靶向治疗联合免疫治疗的理论基础。

　　本试验中CD8＋T淋巴细胞在舒尼替尼治疗后明显上升，CD4＋T淋巴细胞略减少，与上述研究的结果相符合，提示舒尼替尼治疗可改善患者免疫微环境，增加CD8＋T淋巴细胞数量并提高其杀伤能力，对免疫功能有积极作用。但由于本试验中未对CD4＋T淋巴细胞、CD8＋T淋巴细胞的各种亚型进行测定，增加的CD8＋T淋巴细胞和减少的CD4＋T淋巴细胞的具体类型尚需进一步区分，并对各淋巴细胞亚型进行分别计数，从而更清楚地认识靶向治疗药物对免疫功能的具体影响。

　　我们的研究结果显示，肾癌患者服用舒尼替尼后NK细胞和B淋巴细胞数量均明显增多。NK细胞是人体抗肿瘤免疫的重要组成部分，可直接杀伤肿瘤细胞。NK细胞增多可能表明机体对肿瘤的杀伤作用增强，提示TKI类靶向药物的抗肿瘤机制除了抑制肿瘤新生血管生成之外，还可能直接增强机体对肿瘤细胞的杀伤作用。但因为NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用可能受诸多因素如各种免疫抑制因子影响，单纯NK细胞数量增多与机体对肿瘤细胞的杀伤作用增强之间是否有直接关系，尚需进一步实验证实。

　　本试验样本数较少，各种免疫细胞的亚型未能进一步区分，故舒尼替尼靶向药物治疗对患者免疫功能有何影响暂无法定论。但值得注意的是，本组有10例患者在随访过程中出现疾病进展，此时患者血清CD3＋T淋巴细胞、CD8＋T淋巴细胞、NK细胞含量与治疗前相比均明显下降，提示患者此时免疫功能受到严重抑制。进一步说明机体自身免疫功能与肿瘤进展有直接关系，在未来的研究中，我们需要更好地将靶向药物治疗与生物免疫治疗相结合，尽可能延长晚期肾癌患者的生存期和提高生活质量。