Lacnet：肿瘤抗血管生成治疗：现状与未来

　　实体瘤的直径一旦超过2mm，就需要有血管系统才能继续生长，通过血管生成（Angiogenesis）形成的肿瘤血管系统克服这种限制，同时也为肿瘤细胞转移提供管道。因为肿瘤血管生成与肿瘤生长的相关性，大量研究鉴定出越来越多的分子通路，这些通路可在胚胎发生及病理过程中促进并且调控血管生成，并为治疗提供潜在的分子靶标。

　　血管生成与关键信号传导因子

　　与胚胎时期血管产生（vasculogenesis）源于原始内皮细胞前体不同，成体内的血管生成则起源于现有的邻近血管的内皮细胞或骨髓来源的内皮细胞前体，对血管生成因子作出反应，使内皮细胞迁移并聚集在一起形成新的血管，并与已存在的血管系统连接在一起。

　　VEGF家族及其受体，它们共同调节内皮细胞增殖、生存及功能，包括VEGF-A、B、C、D及胎盘生长因子，通常谈及、也是最重要的是VEGFA，主要的同源受体（TKR）为VEGFR2；VEGF—VEGFR2的结合触发受体自磷酸化，并强烈激活下游的信号通路，如PI3K/PKC，快速、强烈的促进内皮细胞增殖、存活、迁移、血管通透等。

　　血管生存素（ANGPT-1、2）及其受体（如TIE2），作为另一重要因子，ANGPT-1是TIE2的激动剂，调节血管形成，ANGPT-2与TIE2结合则参与拮抗血管生成。同步或序贯靶向VEGF与血管生成素可改善疗效，而不增加毒性。

　　Notch信号通路在血管发育中也起重要作用，其配体DLL4表达于血管内皮细胞，参与血管生成。Notch与VEGF信号通路相互调节Tip与Stalk细胞分化，促进血管芽生等。

　　VEGF信号通路是抗肿瘤血管生成的关键靶点，因为它在人类肿瘤中普遍高表达，并与HIF(低氧诱导的转录因子)相关。HIF1A高表达，上调众多下游促血管生存因子的表达，包括VEGF。而其他基因改变如TP53、RAS/SRC激活、EGFR过表达等均可促进VEGF表达。同时VEGF又可以动员骨髓来源的循环内皮前体细胞、周细胞等，促进血管新生。

　　VEGF通路抑制剂的临床前研究

　　临床前研究如敲除VEGF等位基因、抑制VEGF通路等，均可在体内抑制肿瘤生长；也正是如此我们才产生不切实际的期望。抗血管药物在小鼠中产生抗肿瘤效应，其结果不能直接复制到人类身上。（1）异种移植瘤的生存微环境与人体内的肿瘤微环境差异大，（2）移植瘤多为原发肿瘤，少有转移性肿瘤。VEGF抑制剂治疗后肿瘤血管正常化，减低血管渗透性、提高周细胞的覆盖，改善灌注、增加氧合，提高实验动物对放疗的反应率。但，也有一些新生血管的分支不是依赖VEGF，而是血管共选择（vesselco-option），比如肺转移灶共选择现有血管，降低其对新生血管的需求。或许这是一些III期研究与临床前研究产生不同结果的原因所在。

　　抗VEGF抑制剂的毒性

　　抗VEGF单克隆抗体、VEGF结合蛋白、VEGF-TKIs的主要毒性为高血压、蛋白尿、血栓栓塞、出血、瘘管形成、肠穿孔等。抗VEGF单克隆抗体拥有最好、可预测毒性谱，而少见脱靶效应，而VEGF-TKIs因其结构与ATP有关，抑制一些脱靶激酶，产生一些额外的毒性反应，如疲劳、腹泻、甲减、手足综合症、心脏衰竭等。

　　VEGF通路抑制剂及其应用

　　抗血管生成治疗敏感肿瘤：肾透明细胞癌、肝癌、甲状腺癌、神经内分泌肿瘤

　　抗血管生成治疗部分敏感肿瘤：胃食管肿瘤、结直肠癌、胶质瘤、乳腺癌、肺癌

　　抗血管生成治疗抵抗型肿瘤：胰腺癌、前列腺癌

　　VEGF通路抑制剂的生物标志物

　　目前仍无明确的预测标志物。

　　影像学标志物：VEGF抑制剂减少肿瘤血管渗透，据此原理进行增强MRI对比扫描，动态监测其影像学改变，结果提示MRI不能作为临床有效的预测因子。进行一些技术上改进，也只有在少部分脑肿瘤患者中才可适用。

　　血液学预测标志物：假定血清富集VEGF/VEGFR2，可为抗VEGF治疗前后做对比，但VEGF富集可能具有预后价值，而无预测价值。循环内皮细胞及骨髓来源前提细胞与肿瘤的相关性证据不足。

　　组织预测标志物：组织VEGF、VEGFR2、微血管密度具有重要的预后意义，但是无预测价值。目前研究结论不一，仍需进一步确认其与肿瘤血管生态间的关联。

　　耐药

　　原先假设抗血管生成药物因其靶标的遗传学稳定，可能不会出现存在于遗传学不稳定癌细胞的获得性耐药，但临床研究否定这样的观点。耐药机制可能是：

　　抗血管生存治疗加剧肿瘤细胞缺氧，随之募集HIF1A，上调前血管生存因子；例如抑制VEGF通路可以上调FGF2、IL8、ANGPT2，靶向促进HIF1A表达，或选择性诱导血管生成通路。目前没有HIF抑制剂用于后期的临床研究。

　　选择性肿瘤细胞亚群可在乏氧条件下生存，血管重塑至更成熟的表型，并伴有骨髓来源细胞渗透至肿瘤组织中，刺激不依赖于VEGF的血管生成。

　　肿瘤血管本身存在异质性，包括对VEGF的依赖程度，这或许是原发耐药的关键原因。比如正常组织与肿瘤组织的血管共选择，肺、肝、脑等器官自身血管丰富，血管共选择提供无需新生血管的生长条件。而且抗血管生成药物有可能诱导出现血管共选择。因此靶向血管生成治疗应该选择性破坏血管共选择，或靶向非VEGF依赖的血管。

　　潜在的可逆性耐药：抗VEGF药物可以长期维持治疗，甚至在疾病进展后仍然可继续使用。可行策略有在二线治疗时更换为另一种抗血管生成药物，如肾癌二线选择VEGFRTKI。也正是如此，最先应用的TKI在后线治疗中可能还是有效的。