肺癌的免疫治疗展望

　　杀灭肿瘤细胞的前沿战士为特异性的细胞毒性T细胞，而这些战士又会被肿瘤细胞派来的PD-L1蛋白结合到T细胞表面的PD-1受体，诱导T细胞的自噬，保护肿瘤细胞不被杀灭。因此在给肿瘤患者补充大量的特异性细胞毒性T细胞的同时抑制PD-L1蛋白与T细胞表面的PD-1受体结合（即联合治疗）或许会取得更好的效果！

　　人类的免疫系统已经进化了数百万年，它能够保护人体免于细菌，病原体和寄生虫的侵害。然而令免疫学家费解的是，旨在增强免疫系统抵御癌症的免疫疗法迄今在抑制肿瘤播散方面疗效甚微。

　　所以，当几年前肿瘤内科医生NaiyerRizvi开始参与肿瘤抗体的I期临床试验时，他已经做好失败的准备。事实上，很多肿瘤学界的人士认为，这个试验和其他通过人体自身的免疫系统来对抗癌症的临床试验一样毫无前景。

　　Rizvi的第一个试验患者来自纽约MemorialSloanKettering癌症中心，该患者肺部有一个巨大的腺癌病灶，入院后不久即给予首次剂量的免疫治疗剂治疗，治疗药物nivolumab由总部设在纽约市的百时美施贵宝公司研发。在2014年5月，在完成两年nivolumab疗程的一年后，Rizvi再次看到该病人，此时肿瘤病灶仍然在缩小。“当看到这些意外的戏剧性反应时，”Rizvi说，“你可能会重新思考你的治疗方向。”

　　他不是唯一一个有这种想法的人,一股乐观的思潮开始横扫肺癌界。来自不同的免疫治疗临床试验的数据带来了希望，新的免疫药物的反应率和生存优势可能超过现有的任何药物，能够延长数月甚至数年的寿命。

　　长期以来，不断有研究探索针对免疫系统来治疗癌症的方法，然而结果令人失望。早期有人尝试研发药物以帮助免疫细胞对抗肿瘤，最后在临床试验中惨败。人们期望疫苗能够激活免疫应答，并且产生大量的免疫细胞攻击恶性肿瘤。然而，由于一些无法解释的原因，疫苗对于肿瘤似乎没有影响：肿瘤并没有缩小。

　　陈列平是美国康涅狄格州耶鲁大学的一名免疫学家，由于癌症治疗手段的有限，他开始转向肿瘤免疫治疗领域。二十多年以前，当时人们开始着手研究能够影响人体免疫反应的肿瘤细胞表面分子，陈列平也开始寻找一种能够刺激抗肿瘤的免疫反应或抑制肿瘤免疫抵抗的特定分子。

　　20世纪90年代末期，陈列平的研究取得了第一个重大成功，他的团队发现了一种能够调控机体免疫反应的蛋白，并克隆了该蛋白的编码基因。由于该蛋白的节点调控功能，避免了过于激活免疫系统导致的慢性炎症损害。不久，另一研究小组阐明了该蛋白能够避免免疫系统过度反应的机制。关键在其与T细胞（免疫系统的关键组成部分）的相互作用。具体而言，该蛋白能够结合T细胞表面的PD-1受体，触发T细胞的死亡，抑制免疫活性。

　　进一步的研究表明，T细胞也参与了自身的灭亡。T细胞到达靶点时，释放出一种γ-干扰素分子，以提高细胞杀伤能力。肿瘤细胞利用了该机制，干扰素-γ导致肿瘤产生大量陈列平发现的蛋白（现在被称为PD-L1）。PD-L1蛋白结合到T细胞表面的PD-1受体，诱导T细胞自噬。

　　这一发现揭示了肿瘤细胞中和T细胞的主要机制。最新的研究目标就是破坏这一通路，释放免疫系统以攻击肿瘤。一种名为节点抑制剂的新药通过两种方式达到该目的。第一种方法是引入一种分子结合T细胞表面的PD-1受体，抑制肿瘤蛋白PD-L1的作用，从而使T细胞恢复正常功能并杀伤肿瘤细胞。

　　肿瘤通过信号通路或诱导T细胞自噬抑制免疫反应

　　节点药物的作用机制为：

　　1.结合T细胞表面受体PD-L,抑制T细胞自噬；

　　2.抑制肿瘤细胞表面PD-L1蛋白的表达

　　这也是Rizvi所使用的Nivolumab起效原因所在。其他研究人员也看到了同样振奋人心的结果。美国马里兰州约翰斯·霍普金斯大学综合癌症中心的JulieBrahmer表示，nivolumab已经开展了III期临床试验。她的两个病人完成两年nivolumab治疗存活了一年半的时间。两例患者均为晚期转移性肺癌，已经接受了放化疗，生存的希望渺茫。“根据各地肺癌的统计数据，这两名病人本来应经不在了。”“Brahmer说。

　　其他干预该信号通路的方式不结合受体，而是直接阻断肿瘤的PD-L1蛋白。肿瘤学家Jean-CharlesSoria研究的正是这一点。一项I期临床试验测试了阻断PD-L1的抗体的安全性和临床活性，结果显示非小细胞肺癌患者的反应率约为25%。巴黎GustaveRoussy癌症中心负责药物开发的Soria指出，一、二线治疗失败后正在接受三线治疗的病人的反应率仅为3％，与之相比，该药物疗效显著。

　　虽然结合T细胞PD-1受体的药物和阻断肿瘤PD-L1蛋白的药物疗效相似，后者可能有轻微的安全性优势。ínivolumab研究报告表明3％肺炎发病率与药物相关，但迄今这种副作用在PD-L1的抑制剂中罕见。

　　两种实验性药物似乎均在吸烟者中起到更好的疗效。soria在2013年的欧洲癌症年会上报告了PD-L1抑制剂的I期临床试验结果，研究表明，26％的吸烟患者对该药起效，但不吸烟者的反应率只有10％。研究人员推测，这可能是由于吸烟者的肿瘤突变较多。

　　尽管两种点抑制剂的结果均比较乐观，Brahmer认为研究人员不应该高兴得太早，“疾病的长期控制才是我们对于该类药物的期待。”

　　节点抑制剂的主要目的是解除免疫系统的抑制，使免疫系统恢复正常功能攻击肿瘤，他们同样为肺癌的疫苗研发注入活力。

　　法国转基因药物研发公司Illkirch-Graffenstaden首席执行官PhilippeArchinard表示，肺癌疫苗TG4010正在准备进入III期临床试验阶段。他认为，这两种方法是互补的。“促进免疫系统是一种解决问题的办法，但要获得最大的好处，没有肿瘤时也应该增强和构建免疫防御体系。”

　　TG4010疫苗使用病毒载体将一种变异肿瘤糖蛋白MUC1输入人体，目的是刺激免疫系统攻击表达该抗原的细胞。许多非癌性上皮细胞表面也表达MUC1抗原，但多数肿瘤过度表达该抗原，因此是免疫治疗的有效靶点。

　　TG4010与标准化疗联合的II期试验表明，晚期非小细胞肺癌患者给予疫苗联合化疗中位生存期为17.1个月，而单用化疗的患者生存期为11.3个月。TG4010不是唯一针对MUC1的疫苗。德国MerckSerono制药公司正在开发一种名为tecemotide的疫苗。2013年，tecemotide的III期临床试验的生存获益虽然没有达到统计学意义，但是亚组分析显示，同时接受放化疗的患者的生存期比仅予疫苗加安慰剂的患者延长了10个月。tecemotide试验的首席研究员CharlesButts,称，随着越来越多试验数据表明该疫苗具有生存优势，与安慰剂相比，3年生存率提高了10％.

　　20多年以来，肺癌免疫治疗的希望都破灭了，疫苗和非疫苗的免疫疗法，如针对PD-1和PD-L1的抑制剂带来了最后一丝曙光。过去十年的失败经验告诉我们，早期临床试验的成功很少带来突破性的药物进展。研究者正在焦急地等待节点抑制剂和疫苗的III期临床试验结果，希望它们能够带来令肺癌患者和临床医生渴盼的消息。