第三代EGFR-TKI开启非小细胞肺癌治疗新篇章

　　现已证实，对于T790M+表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，CO-1686具有良好的耐受性和疗效。美国斯坦福大学胸部肿瘤中心HeatherWakelee博士在第4届欧洲肺癌会议（瑞士日内瓦，2014年3月26-29日）论文报告会上报告了本项发现。

　　因接近60%的患者存在T790M突变，应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗NSCLC的疗效受到限制。此外，皮疹和腹泻是wt-EGFR抑制剂导致的最显著问题。CO-1686是一种新型、口服、选择性、共价的TKI，靶向作用于EGFR突变和T790M的普通激活，使wt-EGFR闲置。

　　CO-1686的I期研究

　　Wakelee博士报告说，EGFR突变型晚期NSCLC患者I/II期研究的I期研究部分近期已经完成。研究从自由基形成开始，早期数据发表于2013年世界肺癌会议上。但较高级的CO-1686氢溴酸(HBr)盐片在2013年秋季才被正式采纳。所有的自由基受体仍在研究中，2013年秋季转为研究HBr。正在比较扩展队列每日服药两次、每次剂量500mg，750mg和1000mgHBr的疗效。本项研究设计的目的是为了帮助在美国可能获得加速批准。

　　既往用EGFRTKI治疗的EGFR突变型复发晚期NSCLC患者被招募到研究中。研究药物剂量之前患者必须在28日内进行肿瘤组织活检。集中进行EGFR基因分型。在持续21天的循环中给患者口服CO-1686。

　　I期研究患者的特征表明，接近75%出现进展性TKI耐药。既往TKI线的中位数是2。一共有62名患者入组，平均年龄59岁。女性患者占研究人数的77%，亚洲患者占16%。27%的患者ECOG体能评分为0分。

　　耐受性和有效性

　　CO-1686可良好耐受，不良反应包括典型的无症状高血糖症（3级，19%），能够用单一口服药物控制。导致高血糖症的机制目前还不清楚。其他毒性作用包括：恶心、腹泻、食欲减退、呕吐、疲劳和肌肉痛在大多数病例中是常见的。腹泻和皮疹的百分比提示野生型EGFR抑制剂和化合物均不能真实代表3代EGFRTKIs。观察到5%的患者QTC间期延长3级，大多数病例减量后消失。但是只有1例患者因为不良反应终止服药。

　　[ELCC2014]：CO-1686治疗EGFR突变型复发的晚期NSCLC患者的I期研究.jpg

　　即使是对于T790M分期未知的患者（等待核心检查结果），分析发现疾病缓解率超过50%。