非小细胞肺癌ALK抑制剂耐药基因新发现

　　据ClinCancerRes9月16日发表的一篇研究，发现两个新的ALK突变，V1180L和I1171T，与克唑替尼及alectinib的耐药性相关，但对其它的治疗非小细胞肺癌（NSCLC）药物新一代ALK酪氨酸激酶抑制剂敏感。

　　尽管克唑替尼(Xalkori，Pfizer)是ALK重排NSCLC的标准治疗，但是患者对于该药及新一代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)alectinib(CH5424802/RO5424802；ChugaiPharmaceuticals，Roche)经常产生耐药。

　　因此，日本癌症化疗中心的RyoheiKatayama博士及其同事探索了新一代ALKTKIs的耐药机制。

　　RyoheiKatayama博士及其同事培养了人类NSCLC细胞系，并通过在7个月内增加其对alectinib的曝光度产生了H3122耐药株。然后他们检查了H3122母细胞及耐药的H3122CHR-A1细胞的编码序列，发现了新的V1180L看门突变。

　　研究者们还检查了对克唑替尼及alectinib产生耐药并复发的患者的肿瘤样本。通过荧光原位杂交分析，他们还发现了新的I1171T突变。

　　对V1180L和I1171T突变的EML4-ALK-表达Ba/F3的细胞的分析，证实了突变导致克唑替尼及alectinib耐药。然而，V1180L与更强的耐药有关。

　　使用Ba/F3细胞，新一代ALKTKI色瑞替尼(Zykadia，Novartis)表现出了对抗突变的活性。对患者的细胞实验显示，色瑞替尼的治疗可以产生持续7个多月的部分缓解。

　　Katayama及其同事表示，“直到现在，新一代ALK抑制剂失败后，患者是否可以继续从ALK抑制剂中获益还属未知”。“研究的结果表明患者可以从多种的，序贯ALK抑制剂治疗中获益，这取决于潜在的耐药机制。”

　　专家评论

　　耶鲁大学医学院及耶鲁癌症中心的KaterinaPoliti博士和ScottGettinger博士发表评论说，研究的结果意味着ALK重排的NSCLC患者在治疗中需要常规的活组织检查。

　　“这些数据强调了出现耐药时重复肿瘤活检的必要，这样可以测定肿瘤中是否存在ALK突变，以及为何种突变。”“这样的话，将允许我们根据时时的肿瘤突变状态进行序贯治疗方案的制定和调整。”