周彩存：晚期肺癌鳞癌治疗进展！

　　鳞癌占非小细胞肺癌（NSCLC）的比例逐年下降，但仍占新发病例的30%左右。鳞癌具有其独特的流行病学，临床病理学和分子学特征（如和吸烟密切相关，EGFR和KRAS突变率低，ALK的重排率低）。同时，鳞癌患者的治疗方案可选择性非常少，通常一线给予含铂双药，二线给予多西他赛或者厄洛替尼,之后无特别推荐的治疗方案。

　　那么，目前鳞癌治疗的现状怎样呢？ECOG1594研究显示，吉西他滨联合顺铂依旧能提供最佳的PFS（4.3月）和OS（9.4月）；培美曲塞显示对鳞癌疗效不佳因此不建议使用；而处于安全性考虑贝伐单抗禁止使用于鳞癌；纳米紫杉醇联合卡铂的一线治疗疗效优于紫杉醇联合卡铂，客观反映率（ORR）41%，3/4度的神经病变和骨关节痛发生率更低；日本的LETS研究显示S-1/卡铂的OS优于紫杉醇/卡铂。尽管近几年来针对肺腺癌的驱动基因的探索及相应靶向药物的研发和临床应用研究进展很大，但对于肺鳞癌的驱动基因，我们知道得少之又少，目前研究都在进行中。

　　抗血管生成药物

　　目前已有数种针对晚期NSCLC的抗血管生成药物，它们包括单克隆抗体抗VEGF或VEGF受体和多靶点抗血管生成药物。2014年的LancetOncology发表了REVEL的III期研究结果，共纳入了1253位顺铂类一线化疗方案失败的NSCLC患者（包括鳞癌和非鳞癌）。患者被随机分配到多西他赛组或多西他赛联合ramucirumab组。与单独化疗相比，ramucirumab+化疗联合用药组明显提高了患者的PFS和OS,达到了预设的主要研究终点；OS以及PFS在组织学类型的亚组分析中保持一致的获益，包括鳞癌与非鳞癌人群。联合化疗组中鳞癌患者的PFS和OS都有延长。在DOC基础上联合ramucirumab并未增加SAE以及致死性不良事件的发生；REVEL是在含铂基础化疗后进展的IV期NSCLC患者中，首次显示新药联合标准化疗具有总生存获益的临床研究，同时使得ramucirumab成为第一个能运用在鳞癌NSCLC患者中的抗血管生成药物。

　　EGFR单克隆抗体和EGFR-TKI

　　为了能找到肺鳞癌更好的治疗策略，研究者们一直没有放弃对肺鳞癌驱动基因的探索和验证。鳞癌患者具有其独特的基因学改变，如氧化应激反应（KEAP1、NFE2L2、CUL3），鳞癌分化（SOX2、NOTCH1、TP63），细胞周期控制（CDKN2A，RB1）。基因的突变可以灭活许多抑癌基因，69%的PI3K/RTK/RAS的信号通路发生改变，从而导致细胞的异常增殖、存活和翻译。表1列出了鳞癌二线治疗使用EGFR单克隆抗体和EGFR-TKI的临床研究（ELCC，2015），但唯一获得显著性差异的研究是SQUIRE研究。

　　SQUIRE研究比较了necitumumab（第二代针对EGFR的单克隆抗体，800mgD1,D8）、健择联合顺铂对照健择联合顺铂治疗鳞癌的患者，是目前病例数最多的专门针对IV期肺鳞癌的临床研究。结果表明：necitumumab联合GP对比GP一线治疗，明显延长了PFS和OS。既往FLEX研究中发现EGFR免疫组化H-score>200预示西妥昔单抗与NP的联合有更好疗效，但遗憾的是本研究中H-score200作为届值并不能预测necitumumab的疗效。亚组分析提示除>70岁患者不能从联合治疗中受益外，其他人群（性别、人种、吸烟状况、PS评分）均能从中受益。

　　成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂

　　12%的鳞癌患者具有FGFR的扩增，临床前研究显示其抑制剂cediranib，nintedanib，pazopanib和ponatinib均有疗效。Nintedanib的作用靶点是FGFR、VEGFR、PDGFR，III期LUME-lung1研究评估了多西他赛联合nintedanib(n=206)对比多西他赛联合安慰剂(n=199)作为NSCLC的二线治疗方案的有效性和安全性，结果显示不论组织学类型如何，联合应用延长了PFS，减少了23%的肿瘤复发风险，明显延长了腺癌患者的整体生存期OS。入组人群中42.1%为鳞癌患者，其疾病控制率高于腺癌患者，但OS较腺癌患者差。因此，多西他赛联合nintedanib二线治疗鳞癌患者受益不多。

　　抗PD-1

　　Nivolumab与PD-1受体相结合并阻断其与PD-L1、PD-L2的相互作用，因此解除了PD-1通路介导的对免疫应答的抑制，其中包括抗肿瘤免疫应答。2014年12月份，FDA加速批准了nivolumab用于治疗对其它药物没有应答的不可切除的或转移性黑色素瘤患者。

　　CheckMate063是一个多中心的单臂II期临床研究，共入组了117例IIIB/IV的鳞状NSCLC，这些试用者既往接受过至少2种系统治疗（65%接受过3种或以上治疗）但病情出现恶化，给予每2周静脉内注射3mg/kg的nivolumab治疗，主要研究终点为OS。结果显示26%的患者疗效SD，毒副反应可以耐受，中位OS8.2m(0-17)，1年生存率41%。Ⅲ期CA209-017研究结果显示，nivolumab治疗二线肺鳞癌患者，较标准多西他赛单药化疗的中位OS提高了3.2个月。2015年3月4日FDA批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性NSCLC，成为第一个在肺癌显示生存疗效的PD-1抑制剂。目前PD-L1和PD-1需要更有效的免疫治疗的疗效预测生物标志物，目前的检测方法几种于免疫组化（IHC）为基础的蛋白表达水平检测，表达的异质性、何种检测平台、切点值的选择需要进一步确认。同时，合适的剂量、治疗的顺序、联合治疗的策略（联合化疗？其他的监测点抑制剂？TKI？）、确切的疗效预测标志物都需要明确。目前有许多鳞癌的免疫治疗临床研究正在进行中，如ipilimumab(抗CTLA-4)、pembrolizumab(抗PD-1)、MED14736（抗PDL1）、MPDL3280a（抗PDL1）。

　　展望

　　美国提出晚期肺鳞状细胞癌主要协议（LUNGMAP），每年将对近千名晚期肺鳞癌患者的组织进行测序获得鳞癌的多种基因改变，这一协议将使许多针对肺鳞癌的新靶向药物的随机Ⅱ期临床研究在这个临床研究的框架内同时进行。Lung-MAP,S1400根据基因检测结果给予二线治疗：PIK3CA突变者，给予化疗联合PIK3抑制剂；CCND1突变者给予CD4/6抑制剂；FGFR扩增者，予FGFR抑制剂；c-MET扩增者，予厄洛替尼联合HGF抑制剂；PDL1（+），予MED14736（抗PD-1）。这一研究获得与他们肿瘤基因改变相对应的靶向治疗，且使其他临床研究更有效快速地展开，这是全世界医务工作者与肺癌患者的共同期望。同时，也可能发现更多未知的鳞癌潜驱动基因，为肿瘤药物研发提供新的靶点，我们期待这些研究给我们带来令人鼓舞的结果。