肺癌免疫治疗回顾与展望

　　肺癌中关于免疫靶点抑制剂的研究非常普遍，尤其是PD-1(细胞程序性死亡-1)和PD-L1(程序性死亡配体1)抑制剂。这些药物单独应用或联合应用，貌似都可能改变非小细胞肺癌的临床治疗现状。

　　非小细胞肺癌中免疫治疗的应用正在大规模的回归，新的数据显示其在肺癌的治疗中有非常好的前景。非小细胞肺癌中这样的治疗的需要比以往任何时候都迫切，其中细胞毒性系统化疗仍是治疗的中坚力量。宾夕法尼亚州赫尔希癌症研究所的ChandraP.Belani博士说道。在2014年化疗基础研讨会上，Belani医生为听众们讲解了免疫治疗的研究进展[1]。

　　PD-1和PD-L1蛋白是免疫靶点抑制剂，直接作用于这些靶点的免疫治疗可以向免疫系统释放制动信号，使其对肿瘤细胞进行攻击。抗-PD-1和抗–PD-L1的抑制剂在多种肿瘤类型当中有疗效，其中就包括肺癌。

　　抗-PD-1抑制剂

　　Nivolumab是一种抗-PD-1抑制剂，应用该药治疗以前应用过多种方法治疗的非小细胞肺癌患者，可以使总缓解率达到17%，缓解的持续时间至少可以达到18个月。[2]所有3种剂量的研究显示鳞状细胞癌患者总生存期的中位数为9.2个月，非鳞状细胞癌患者总生存期的中位数为10.1个月。3mg/kg的剂量可以使非鳞状细胞癌患者的总生存期的中位数达到18.2个月，这一剂量还要在III期试验中做进一步的研究。

　　Pembrolizumab(Keytruda)在以前应用过多种方法治疗的非小细胞肺癌患者中也显示出了很高的活性，总缓解率可以达到21%。PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者的总缓解率为19%-23%，PD-L1阴性的非小细胞肺癌患者的总缓解率为9%-13%。[3]在本次分析的时候还未得到缓解的持续时间的中位数的数据。

　　非小细胞肺癌的早期研究中，nivolumab和pembrolizumab在以前应用过多种方法治疗的非小细胞肺癌患者和所有的患者中都显示出了较高的活性。有证据表明，表达PD-L1的肿瘤对这些药物更加敏感，但是在PD-L1阴性的患者中也有缓解的情况。Belani医生解释到。然而，pembrolizumab的研制是针对PD-L1阳性的患者的。他说道。

　　基于该药对EGFR阴性、ALK阴性的患者和应用铂类化疗时或化疗后疾病进展的患者的疗效，美国食品和药物管理局(FDA)授予pembrolizumab突破性进展的称号。

　　Belani医生指出，Pembrolizumab是首个被批准用于非小细胞肺癌的免疫治疗药物。

　　抗-PD-L1抑制剂

　　他继续说道，目前正在研究当中的首要的PD-L1抗体就是MPDL3280A，该药是为PD-L1阳性的患者研制的。2013年世界肺癌会议上公布，该药在所有的非小细胞肺癌患者中的总缓解率达到了23%。[4]在以前或现在吸烟的患者中，缓解率更高。他说：“但是不要告诉你的患者去吸烟”。

　　抗–PD-L1抑制剂MEDI4736的I期试验显示，该药对于PD-L1阳性和阴性的患者的缓解率分别为39%和5%。

　　那么问题来了，这些免疫治疗是只对PD-L1阳性的非小细胞肺癌有效还是对PD-L1阴性的非小细胞肺癌也有效呢？他指出，在所有的研究中，这两种抗PD-L1药物都是在PD-L1阳性的患者中缓解率更高。

　　他指出，另一方面，关于nivolumab的研究中，PD-L1的表达与缓解率和生存期之间没有明显的相关性。还有一个问题就是PD-L1的各种检测方法存在互相矛盾之处，PD-L1的表达目前还不是一种明确的生物标志物。

　　许多应用抗PD-1或抗PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究目前正在进行当中（3个试验），其中一个试验是研究nivolumab在鳞状细胞非小细胞肺癌的3线或3线以上的治疗中的疗效，另外2个试验是研究其在一线治疗中的疗效。

　　MEDI4736已经被应用到晚期鳞状细胞癌的大型的、生物标志物驱动的Lung-MAP试验中。5个治疗组中将有一个会比较该药与多西他赛化疗的疗效。我们不知道参与该试验的患者的EGFR或ALK突变情况。

　　关于免疫治疗需要解决的主要问题有：

　　PD-1和PD-L1——那个靶点更好？

　　最佳的治疗持续时间是多长，1年，2年还是直到疾病进展？

　　可以应用PD-L1的阴阳性来指导治疗吗？不同试验中不同的标准、PD-L1阴性的非小细胞肺癌中观察到的缓解情况

　　联合治疗——剂量、安全性、顺序和维持治疗

　　其他的生物标志物——肿瘤浸润淋巴细胞、免疫基因特点、T细胞耗竭

　　抵抗产生的机制是什么？