肺癌免疫治疗盘点

　　尽管手术、化疗、放疗和分子靶向治疗等手段不断改进，但晚期肺癌患者的预后仍然很差；患者的5年生存率仍仅有16.6%，寻找肺癌治疗新策略成为现今研究的焦点。随着肿瘤免疫学的发展和分子生物学技术的发展，肿瘤的免疫治疗得到广泛关注，并在黑色素瘤、肾癌等临床研究中取得突破性进展。人们对肺癌的免疫治疗也进行了探索。本文对ASCO及ESMO肺癌免疫治疗进行整理回顾。

　　ASCO肺癌免疫进展

　　在2014年的第50届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了四项Nivolumab治疗NSCLC患者的疗效与安全性。Nivolumab是一种完全人源化IgG4PD-1抗体，与T细胞PD-1高亲和力结合后，选择性阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的相互作用，恢复效应T细胞的抗肿瘤功能。

　　Nivolumab

　　第一项（摘要号8022）研究共入组21例患者，中位随访71.9周(10.7周～86.9周)，其中17例(81%)患者终止Nivolumab联合厄洛替尼治疗，其中12(57%)例因疾病进展停止治疗，4(19%)例因不良反应退出治疗，1例因治疗依从性差退出，7例患者终止厄洛替尼，继续Nivolumab单药治疗。结果显示，未接受化疗的EGFR突变晚期NSCLC，TKI继发性耐药后，Nivolumab联合厄洛替尼可带来持续性的临床获益ORR19%，DOR>60周，疾病缓解者75%在第一次评估时出现EGFR突变各亚组，包括T790M均可从联合治疗中获得肿瘤缓解24周PFS率为51%，1年OS率为73%。1例既往未化疗及TKI治疗患者的数据提示，Nivolumab联合厄洛替尼或可作为EGFR突变患者的一线治疗选择中期分析显示，Nivolumab联合厄洛替尼安全性良好，常见不良反应包括皮疹、乏力、甲沟炎、腹泻。3～4级不良反应发生率24%，包括AST升高(n=2)、ALT升高(n=1)，和体重减轻及腹泻(n=1)4例患者因不良反应终止治疗，其中3例因3～4级不良反应(腹泻、AST升高)，1例因1～2级潮红及肾小管间质性肾炎。

　　第二项I期试验（摘要8023）入组了46例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者，联合nivolumab+ipilimumab治疗后，客观应答率为22%，疾病稳定率为33%，应答率与PDL1阴性或阳性无相关性。这个组合毒性较大，48%的患者出现3/4级不良反应，41%的患者中止试验。

　　第三项（摘要8024）研究，30%的未经化疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用抗PD-1免疫检测抗体Nivolumab后，产生持续缓解。36%的非鳞状细胞癌病人（4人）及22%的鳞状细胞癌病人（2人）对这种治疗产生反应。试验组的20位病人中的2位完全缓解，客观应答率为30%，中位PFS为29.6个月。对于9例PDL1阳性患者，客观应答率为67%，对于6例PDL1阴性患者，无一例实现应答，中位PFS为23.1个月。

　　最后一项Ib期试验（摘要8112）入组了129例之前接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者，54%的患者之前接受过3种以上疗法。3mg/kg剂量下中位OS为14.9个月，1年、2年生存率分别为56%、45%，客观应答率为17%，持续应答时间为17个月。

　　MK-3475(Pembrolizumab)

　　MK-3475(Pembrolizumab)是Merck研发的anti-PD1单抗，该研究（摘要8007）入组了84例未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者，其中57例为PDL1阳性，初步结果显示应答率为36%。Pembrolizumab耐受性好，不良反应易管理，Pembrolizumab一线治疗PD-L1+的NSCLC患者发挥了显著的抗肿瘤活性ORR：26%(RECIST)；47%（irRC）100%的缓解患者（RECIST）和90%的缓解患者（irRC）持续缓解（中位缓解持续时间未达到）64%的缓解患者（RECIST）和86%的缓解患者（irRC）继续治疗中，中位PFS：27周（RECIST），37周（irRC）。

　　第二项研究（摘要8020）入组了221例之前接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者，对于PDL1阳性患者，irRC和RECIST确证和未确证的应答率分别为15%和21%。对于PDL1阴性患者，irRC和RECIST确证和未确证的应答率分别为10%和8%。Pembrolizumab用于肺癌治疗的研究表明，PD-L1高表达者反应率高，提示其可能是预测抗PD-1及抗PD-L1单抗疗效的标志物，但研究中抗体药物对PD-L1阴性患者也有效，因此，PD-L1表达水平是否可作为标志物尚需要进一步明确。

　　ESMO肺癌免疫进展

　　2014年的第37届欧洲临床肿瘤协会年会ESMO大会上公布了具有里程碑意义的MAGRIT临床试验，其结果令人失望，专家们对肺癌疫苗的价值产生了极大怀疑。

　　MAGRIT试验是一项随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，评估可切除的非小细胞肺癌患者辅助化疗联合MAGE-A3肿瘤疫苗疗效。试验共入组2272例MAGE-A3阳性的肿瘤患者。随机进行分组和治疗。MAGE-A3组患者的无病生存期为60.5个月，安慰剂组患者的无病生存期为57.9个月(P=0.7379)。未应用辅助化疗的患者中，MAGE-A3组患者的无病生存期的中位数为58.0个月，安慰剂组患者的无病生存期的中位数为56.9个月(P=0.7572)。各治疗组中3级和3级以上的不良反应的发生率相似。不论是否应用辅助化疗，MAGE-A3组和安慰剂组患者的无病生存期都相似。MAGE-A3的应用对治疗结果没有明显的影响。

　　MAGRIT试验的第一作者Vansteenkiste教授认为，我们需要更好地理解其作用机制。肺癌具有特定的免疫抑制环境，在这样的环境中，肿瘤因子使邻近肿瘤处的免疫系统瘫痪。一些肺癌疫苗接种试验表明，疫苗产生有效的抗体和免疫细胞，能杀死肿瘤细胞，具有治疗效果。但是，当它们来到肿瘤环境，在那里一些肿瘤因子使它们丧失了免疫活性。MAGRIT试验的结果令人失望，没有发现有效的疫苗，特别是在非小细胞肺癌方面。

　　展望

　　2015年1月提前停止了一项Opdivo与多西他赛随机对照的Ⅲ期临床试验。该研究结果证明了免疫治疗在既往接受过治疗的非小细胞肺癌患者总体存活率上具有明显优势，达到了此前研究人员预期的首要实验终点。笔者认为，基于目前免疫治疗临床试验结果，免疫治疗将为非小细胞肺癌的治疗提供新方法，开启非小细胞肺癌治疗的新时代。