BRCA突变类型及位点影响乳腺癌、卵巢癌风险

　　根据4月7日发表在JAMA的一项研究，BRCA1和BRCA2基因上特定位点的特定类型的突变，可改变乳腺癌或卵巢癌的风险。医脉通对此进行了报道。

　　“这项研究结果契合精准医学的目标”该文章的第一作者，费城艾布拉姆森癌症中心Penn医学和人口学副主任，流行病学教授TimothyR.Rebbeck博士表示，“这意味着我们的基因研究从'哦，你有一个突变'，过渡为“你有什么突变和它对应什么样的风险？”

　　“这项研究在定义与BRCA1和BRCA2基因突变类型和位置相关的风险差异方面迈出了第一步。”研究人员写道。

　　然而，Rebbeck博士解释说，这些风险不应该用于基因遗传方面的咨询，因为他们没有考虑到其它影响患者预期寿命条件。他说，下一步将要确定哪种级别的致癌风险能影响到患者预防措施的选择。

　　“这些研究数据不改变基因测试方法，我们仍然需要将全基因测序作为标准程序。因为其可以帮助我们更好地理解和使用这些信息。”Rebbeck博士指出。

　　文献：JAMA2015Apr7；313(13)：1347-1361

　　特定突变对乳腺癌、卵巢癌发病风险的影响

　　因为BRCA1和BRCA2两个是肿瘤抑制基因，其最致病突变是基因缺失。特别有害的突变是无义突变，当无义突变介导的衰变未能破坏局部转录时，可使其产生过早的终止密码子，会导致有毒的部分蛋白质的合成。错义突变是这基因非常罕见的突变方式。

　　研究人员使用的数据来自多国协作BRCA修饰基因组研究计划(CIMBA)，该研究根据突变类型、功能、其相关的位点，评估了癌症风险。首要研究终点是明确了乳腺癌或卵巢癌的诊断。研究者计算出乳腺癌和卵巢癌的风险比，如果其数值大于1表示有高乳腺癌风险，而小于1的值表示高卵巢癌风险。

　　在19581名有BRCA1基因突变的妇女中，9052名（46％）被诊断为乳腺癌，2317名（12％）患卵巢癌，1041名（5％）同时患乳腺癌和卵巢癌，7171名（37％）未发现任何癌症。

　　在11900名BRCA2基因突变的妇女中，6180名（52％）被诊断为乳腺癌，682名（6％）患卵巢癌，272名（2％）同时患乳腺癌和卵巢癌，4766名（40％）未发现任何癌症。

　　妇女诊断为乳腺癌的中位年龄为：BRCA1基因突变组为39.9岁，BRCA2基因突变组为42.8岁。妇女诊断为卵巢癌的中位年龄为：BRCA1基因突变组为50.0岁，BRCA2基因突变组为54.5岁。

　　对致癌风险比的分析揭示了乳腺癌决定簇区域（BCCRs），卵巢癌决定簇区（OCCRs）。BRCA1基因中藏有3个BCCRs，其中一个是在一个高度保守的结构域（RING），已被发现与乳腺癌的风险增加有关；其含有的唯一的OCCR在外显子11中，其位于外显子24结构中部一个高度突变区域中。BRCA2包含三个BCCRs和三个OCCRs。

　　“在BRCA1基因的某些特定区域[如其末端]的突变更可能增加对乳腺癌的易感性，在外显子11附近的基因中部的突变，则更可能增加卵巢癌的易感性。”Rebbeck博士总结道。风险与基因形态结构之间的关系可为揭示其发病机制提供线索，他补充说。

　　患者年龄对这两种基因的突变均有较显著的影响。对于BRCA1，外显子11的突变与卵巢癌或乳腺癌在较小年龄的发病相关。若突变产生提前终止密码子，则与较大年龄时的乳腺癌诊断相关。对BRCA2来说，研究人员指出，较大年龄被诊断为乳腺癌，是因其基因突变在OCCR区域，而BCCR区的突变与较小年龄乳腺癌发病相关。

　　患者的发病年龄信息“可能会影响对癌症预防战略的时机。如果诊断很可能是早期的，30岁左右，与50岁被诊断的女性相比，其更可能会接受卵巢切除术，而后者应尽量保持生育能力”Rebbeck博士说。

　　研究人员使用的致癌风险比来推导特定突变对癌症绝对风险的影响。结果提示，对于70岁女性来说，BRCA1突变携带者患乳腺癌的总风险为59％，而BRCA2突变携带者患乳腺癌的总风险为51％，BRCA1突变携带者患卵巢癌的总风险为34％，而BRCA2突变携带者患卵巢癌的总风险为11％。

　　研究人员提供了一些风险的变化情况。例如，如果BRCA1突变携带者有错义突变，原始基因突变或无义突变导致其生成截短的蛋白质，那么这类女性的乳腺癌的风险从59％上升到69％（95％置信区间[CI]，56％-83％）。如果BRCA1基因突变携带者有基础突变，则其卵巢癌的风险从34％下降到26％（95％CI，10％-43％）。至于BRCA2基因，突变不导致无义突变介导的衰减的，可降低卵巢癌的风险。

　　这项研究有几个局限。研究人员指出，它没有分析所有的突变，基础基因突变可能被过度代表了，人群包含了已经做过BRCA1/2基因检测的女性。

　　Rebbeck博士宣告与相关机构没有财务关系。他的一些合作者与多家药厂有财务关系，或者是专利持有者，如其在该文章中详细说明的那样。