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从卵巢癌到乳腺癌 PARP抑制剂突破之心仍需检验

2017-03-01 来源:医脉通肿瘤科  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:多聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]通过碱基切除修复途径对DNA复制过程出现的单链损伤进行切除修复,参与DNA的复制与转录并维持基因组稳定性。

  该研究比分析了PARP抑制剂Veliparib联合卡铂和紫杉醇治疗BRCA1/2突变转移性乳腺癌患者的疗效和耐受性。

  多聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]通过碱基切除修复途径对DNA复制过程出现的单链损伤进行切除修复,参与DNA的复制与转录并维持基因组稳定性。

  PARP抑制剂可阻断DNA损伤修复,或能增强致DNA损伤性化疗的临床活性。在临床前研究中,Veliparib增强了铂类化疗的抗肿瘤活性。

  研究内容

  BROCADE是一项随机对照Ⅱ期研究,纳入的局部复发或转移性乳腺癌女性均存在有害BRCA1或BRCA2胚系突变,曾接受前线化疗≤2种(不含铂类);排除接受过其他PARP抑制剂治疗和中枢神经系统(CNS)转移。

  入组290例乳腺癌患者,根据激素受体状态、前线细胞毒化疗和ECOGPS将患者分层,按照1:1:1随机分配进三个治疗组:

  ◆n=97,Veliparib(120mg,bid)+卡铂(AUC6)+紫杉醇(175mg/m2);

  ◆n=99,安慰剂+卡铂+紫杉醇;

  ◆n=94,Veliparib(40mg,bid)+替莫唑胺(150-200mg/m2)。

  主要终点是无进展生存,同时也评估总生存(OS)、客观缓解率(ORR)、治疗耐受性和生活质量。

  主要结果

  本次SABCS大会上报告了Veliparib联合化疗组对比单纯化疗组的结果,两组患者的基线数据平衡。

  Veliparib联合化疗组的药物暴露周期中位数为12;单纯化疗组为10。增加Veliparib对晚期乳腺癌患者的PFS、OS提升不明显,仅有ORR有显著改善。

  在生存方面,Veliparib联合化疗组和单纯化疗组的PFS分别为14.1vs12.3个月(HR=0.789,p=0.231);OS分别为28.3vs25.9个月,总生存数据还没完全成熟。

  在治疗获益方面,Veliparib联合化疗组和单纯化疗组的完全缓解率分别为5.6%(n=4)vs3.8%(n=3);客观缓解率分别为72.2%(n=52)vs57.5%(n=46)。

  两组的临床获益率(第18周PFS率)分别为90.7%vs80.7%,中位持续缓解时间分别为11.7vs11.1个月。

  在安全性方面,两治疗组的不良事件(AE)发生率接近,Veliparib联合化疗组的所有等级AE发生率为100%,单纯化疗组也达到97.9%;严重AE的发生率分别为34.4%vs27.1%

  最常见的3~4级非血液学不良事件有:腹泻(4.3%vs7.3%)、药物过敏(5.4%vs0)、疲劳(5.4%vs8.3%)和周围神经病变(7.5%vs5.2%)。

  最常见的3~4级血液学不良事件有:贫血(17.2%vs17.7%)、发热性中性粒细胞减少(8.6%vs3.1%)、白细胞减低(16.1%vs11.5%)、中性粒细胞减少(55.9%vs55.2%)和血小板减少(31.2%vs26%)。

  结语

  研究结果显示,Veliparib联合化疗有改善BRCA基因突变型晚期乳腺癌患者生存(PFS、OS)的趋势,但暂时没有强有力的证据。在治疗缓解方面,增加Veliparib得到了较好的ORR。而第三组Veliparib联合替莫唑胺的数据虽未揭晓,但研究者表示这一组合的疗效劣于卡铂+紫杉醇的化疗。

  从安全性上看,增加PARP抑制剂并没有使因不良事件所致治疗中断、减量的发生率增加。

  Ⅲ期研究BROCADE3正在进行中,BRCA突变型晚期乳腺癌患者能否从Veliparib联合化疗中取得生存时间的延长,还需要坚实的临床证据。

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