子宫颈癌靶向治疗方法及其作用机制研究进展

　　虽然子宫颈癌的手术疗法日趋成熟，但对中晚期患者而言并未取得令人满意的疗效，肿瘤的靶向治疗是针对肿瘤细胞中特殊的分子进行的治疗，能特异性地与致癌位点相结合发生作用，具有专一性高和副作用小等明显优越性，其中以纳米材料为载体的肿瘤靶向治疗药物已成为当今抗肿瘤药物研发的重要方向和发展趋势。

　　肿瘤靶向药物按作用机制不同主要可分为5类:(1)信号传导阻滞;(2)抑制血管新生、抗转移;(3)细胞周期调节;(4)基因治疗;(5)免疫疫苗疗法。尽管目前有少数肿瘤靶向治疗药物已进入临床试验或临床应用，但仍然存在很多问题;另外，生物和物理靶向治疗方法也显示了他们的优缺点。本文就子宫颈癌分子靶向治疗潜在的靶点及相关靶向治疗技术的研究作一综述，希望能为子宫颈癌的治疗提供新的思路和理论依据。

　　1、子宫颈癌分子靶向治疗药物

　　1.1血管内皮生长因子抑制剂

　　VEGF是一种分泌性糖蛋白，其与酪氨酸激酶受体结合后通过旁分泌、自分泌方式特异性地刺激血管内皮细胞增殖、迁移和血管重建，对肿瘤的生长和转移至关重要。研究发现，VEGFmRNA表达水平与子宫颈癌的临床病理分期、病理分化程度、淋巴结转移、肿瘤直径、深肌层浸润间均呈显著的正相关(P＜0.05)。由此，VEGF及其受体已成为抗肿瘤治疗的的主要靶标。目前用于临床的靶向VEGF药物主要有贝伐单抗(bevacizumab，avastin)和帕唑帕尼(pazopanib)，这类新药可以通过阻断微血管的形成而达到抑制肿瘤细胞生长或转移的目的。贝伐单抗在治疗转移性结直肠癌方面已获得美国FDA批准，成为了第一种获得批准上市的血管生成抑制药，而VEGF拮抗剂在治疗子宫颈癌和临床应用方面在国内外正处于临床前研究阶段。

　　1.2表皮生长因子受体拮抗剂

　　EGFR是一种跨膜糖蛋白，可以激活酪氨酸激酶，控制细胞分裂和增殖，促进血管新生和肿瘤转移，与肿瘤的形成和发展密切相关。研究发现EGFR在子宫颈癌组织中明显过表达。EGFR是第一个作为肿瘤治疗靶点的生长因子受体。EGFR拮抗剂分为抗EGFR单克隆抗体和EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，两者均可通过抑制EGFR自体磷酸化及下游信号传导，抑制肿瘤细胞增殖和诱导癌细胞凋亡。抗EGFR单抗主要包括西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab，ABX-EGF)和曲妥珠单抗(trastuzumab)，TKIs包括可逆性吉非替尼(gefitinb)、埃罗替尼(erlotinib)和不可逆性抑制剂EKB569。其中酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼是迄今为止研究最为广泛的口服小分子抗肿瘤药物，吉非替尼在子宫颈癌Ⅱ期治疗中可以有效地控制疾病的发展。

　　1.3信号转导阻滞药物

　　哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)可以调节肿瘤生长和细胞繁殖，参与蛋白质合成，是PI3K/Akt通路的主要靶点。mTOR的异常活化可导致许多肿瘤生成，其信号途径调控异常有助于肿瘤细胞增殖和子宫颈癌细胞的存活。经观察，子宫颈癌中的mTOR信号途径处于激活状态，mTOR激酶抑制剂主要有CCI-779。此外，人体还有许多与细胞凋亡信号通路有关的基因，如p53、bcl-2、mdm-2基因等，也成为了很好的子宫颈癌治疗靶点。如重组人腺病毒p53注射液(gendicine)，是一种很好的靶向抗肿瘤药物，具有广谱抗癌作用。

　　1.4细胞周期调控药物

　　组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)是一类蛋白酶，与基因的表达调控及染色体的结构修饰有关。研究发现，HDAC抑制剂能够诱导乙酰化组蛋白在子宫颈癌细胞染色质P21WAF1基因中的积累，抑制与子宫颈癌细胞系相关的恶性表型基因的表达。靶向组蛋白去乙酰化酶的药物有丙戊酸等。另外，以细胞周期蛋白依赖性激酶作为肿瘤治疗靶点的抑制剂种类繁多，载基因纳米粒注射剂(Rexin-G)是第一个获准上市的细胞周期调节因子类靶向抗肿瘤药，已广泛用于治疗各种顽固性癌症。

　　1.5其他靶向治疗药物

　　环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的表达增强与多种类型肿瘤的致病过程有关。环氧化酶抑制剂主要以塞来昔布(celecoxib)为代表。基质金属蛋白酶(matrcixmetalloproteinase，MMPs)能通过破坏基质的降解平衡而促进癌细胞突破基底膜和细胞外基质构成的组织学屏障，从而侵袭周围组织使肿瘤发生转移。MMP抑制剂(MMPI)代表药物主要有巴马司他、普马司他等。还有一些抗HER-2的单抗，如赫赛汀(herceptin);抗CD20的单抗，如利妥昔单抗(rituximab);IGFR-1激酶抑制剂，如NVP-AEW541;泛素-蛋白酶体抑制剂(如bortezomib)等。另外，许多新型肿瘤靶向治疗药物如小分子酪氨酸激酶抑制剂、反义mRNA抑制剂等也已成为目前子宫颈癌基因治疗中的研究热点。

　　2子宫颈癌生物靶向治疗方法

　　2.1肿瘤免疫疗法

　　肿瘤免疫疗法治疗的是免疫系统而非癌细胞自身，是通过提高人体的免疫力来对抗癌症。一些肿瘤免疫疗法利用转基因技术改良T细胞，从而使他们更有效地攻击癌细胞。CIK是一种有效杀伤性免疫活性细胞。DC是激发T淋巴细胞介导的免疫反应的高效抗原提呈细胞。DC-CIK混合培养时，两者能相互调节而增加细胞因子释放和细胞毒性，显著提高CIK细胞的增殖能力和杀伤活性。CHEN等将79例子宫颈癌术后患者随机分为对照组和实验组，对照组患者接受顺铂化疗，实验组患者接受DC-CIK细胞联合顺铂化疗，两组患者治疗前后的免疫功能和复发率。治疗前，淋巴细胞比例在两组之间无统计学意义(P＞0.05);治疗后，实验组的淋巴细胞比例明显高于对照组(P＜0.05);累计复发率实验组显著低于对照组(P＜0.05)。实验结果说明，用DC-CIK细胞联合顺铂化疗能够显著提高机体的免疫功能、降低复发率、延长患者的生存时间。

　　2.2小干扰RNA(siRNA)技术的应用

　　RNAi技术是在基因组和转录组水平上高度特异的基因沉默机制，成为后基因组时代肿瘤功能基因组学研究最重要的手段之一。早期的研究针对子宫颈癌靶向高危型人乳头瘤病毒治疗的siRNAs技术，可通过对HPV复制、转录环节中的关键分子进行多靶点阻断，达到抑制病毒复制和防止子宫颈癌进一步恶化的目的。长链基因间非编码RNAp21(longintergenicncRNAp21，lincRNA-p21)是细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物家族的重要成员之一。研究发现，lincRNA-p21在子宫颈癌、肝癌和结肠癌等多种肿瘤中表达上调，用siRNA下调p21的表达水平后能抑制癌细胞增殖、转移和侵袭，并诱导细胞凋亡。这些研究结果将为临床上肿瘤的靶向治疗提供新的靶点和方向。目前，通过单一的治疗措施难以达到抗肿瘤目的，联合手术、加强靶向药物的敏感性和特异性，以及联合siRNA技术阻断肿瘤的转移、复发可能是今后研究的方向。

　　2.3脂质体靶向治疗

　　目前为止，已有多种药物借助纳米载体如脂质纳米粒、纳米胶束、纳米囊等，运载药物、基因等进入肿瘤组织并产生了相应的治疗效应。脂质体作为一种抗癌药物载体，具有可以和细胞膜融合的特点，脂质体内部包封的药物借助于跨膜浓度梯度而大量扩散到靶器官和肿瘤细胞内部，形成较高的药物浓度，对肿瘤细胞产生较强的杀伤作用，易实现高靶向性和低药物毒副作用。近年美国FDA已经批准阿霉素脂质体TLCD99、两性霉素B脂质体和柔红霉素脂质体等几个脂质体产品进入临床试验。另外，还可将载药脂质体与基因抗体或单克隆抗体结合成免疫脂质体，借助抗体与靶细胞表面抗原或受体结合的作用，释放出药物来特异性地杀死靶细胞。