癌症中的双面RNA

　　21世纪初，科学家们第一次开始认为microRNA——一种小的，非编码RNA分子，能够干扰蛋白质的翻译，可能与癌症有关。线索来自发育生物学，当FrankSlack和他的同事在耶鲁大学发现，一种称为let-7的microRNA的变异导致了增加的细胞分裂。随后在2002年，CarloCroce实验室研究人员在费城托马斯·杰斐逊大学，在慢性淋巴细胞白血病例样品中找到两个很常见基因缺失是两种microRNA的基因位点，miR15和miR16。而现在，十多年后，我们知道microRNA水平在每一个类型的肿瘤检测中基本上都是不正常的在某些肿瘤中，microRNA可以过量表达，而其他情况下可能会完全丢失。

　　一些实验研究表明，操纵一些与癌症有关的microRNA，比如删除过表达或促进低表达，或许可以逆转肿瘤。拿miR15和miR16举例，在Croce及其同事发现慢性B细胞性淋巴细胞性白血病（CLL）中的这两个基因位点表达缺失或下调出现一半以上机率后，另一个实验室证实，在小鼠实验中删去这个区域，会引起症状类似于人类CLL。Slack曾表示：“这是伟大直接的证据表明microRNA的缺失与癌症有因果关系。不过这群科学家又表明，直接称呼一个microRNA为肿瘤抑制基因或者促癌基因却过于草率。

　　2009年，JoshuaMendell，德克萨斯大学西南医学中心的一位microRNA研究者正在研究miR-26，其在肝癌中表达是被抑制的。他们希望基于先前的研究结果，恢复miR-26的表达或许对肝癌的治疗有益。于是，他和他的同事在转基因小鼠中提高miR-26的水平，而肿瘤生长如预期停止。但紧接着他的论文发表，另一项研究却证实miR-26在脑肿瘤的小鼠模型中有相反的作用：miR-26能下调抑癌基因PTEN。这又表明，microRNA似乎是一个致癌基因。

　　这些冲突的结果使人感觉混乱。Mendell表示并没有大量的证据表明microRNA的作用靶标是有组织特异性。所以Mendell决定做另一系列实验中来找到更精准地控制身体的任何组织中miR-26的水平的方法。他发现了miR-26可能同时有肿瘤抑制和致癌通路。虽然Mendell的研究小组证实了miR-26抑制肿瘤抑制基因PTEN，不过过度表达miR-26观察到的表型与降低PTEN的表型却并不一致。在小鼠中miR-26过剩表达时，肿瘤并没有如预期那样在身体各处冒泡，而实际上，肠道肿瘤生长却得到了抑制。

　　对此的解释关键可能在于miR-26的其他作用靶标。虽然microRNA抑制肿瘤抑制基因PTEN，miR-26还为广泛的其他增殖基因的表达盖上了盖子，使得其miR-26过表达的整体效果呈现的是肿瘤抑制。Mendell表示：“当你总结一个microRNA的功能，你需要看到是它的整体作用靶标。如果你只强调其中一个，必然不能得到正确的结论。”

　　miR-26的并非唯一的例子。Croce表示已经发现了一些microRNA行为像一个致癌基因还是肿瘤抑制基因取决于细胞的例子。细胞环境是microRNA作用至关重要决定因素。例如，miR-221/221在肝脏中充当致癌基因，而在其它组织比如舌鳞状细胞癌中扮演肿瘤抑制基因。其实一切都取决于细胞中包含哪些microRNA的作用靶标。

　　ChristopherPark，在SloanKettering纪念癌症中心研究血液疾病的一位研究者补充表示，microRNA在癌症中的作用其实有另一层复杂性。科学家还必须考虑到癌症的阶段：他们人为控制microRNA是在已经建立的肿瘤模型上，或是癌症发展阶段呢？举个例子，miR-29a已经被Croce研究组发现过表达能减慢白血病细胞株生长，提示miR-29a作为肿瘤抑制基因。然而Park研究小组发现，增加小鼠的miR-29a的循环水平能诱发白血病的发展。这显然表示该microRNA可以在癌变进程中展示不同作用。

　　第一个microRNA癌症治疗正处于早期的人体临床试验阶段。Croce说他并没有忧虑microRNA治疗可能推动一种肿瘤同时又促进另外一种的风险，主要因为时间框架。正如他在临床实验前看到，小RNA靶向药物能对细胞迅速采取行动，并没有看到任何致癌的副作用。不过最终的答案还要从临床试验后得到。现在还是祈祷不会在这些患者中出现什么奇怪的结果，毕竟人体系统还是太复杂。

　　继续地在小鼠模型身上敲除或者过表达研究将有助于确定在肿瘤发生发展过程中microRNA的角色。检测microRNA在自然背景下和动物整体中的作用是非常重要的，因为的确microRNA经常被发现在动物中整体作用表型与在细胞系中作用截然不同。除了吃惊之外，还得深入挖掘。它是双面RNA，或许你能发现它其实有N面。

（实习编辑：许晓静）