【糖尿病临床用药】糖尿病患者肝功异常，用药注意什么？

　　成人2型糖尿病患者除肥胖、高血压和血脂异常外，还存在发生其他共存疾病的风险。脂肪性肝病、肝酶异常、肝功能异常是糖尿病患者在常规检查中经常见到的情况。

　　提到糖尿病和肝功能异常的时候，您是否会有如下问题：

　　1.非酒精性脂肪性肝病和糖尿病的关系？

　　2.肝酶异常时患者降糖药的选择？

　　3.哪些降糖药可能导致肝酶异常？

　　来看看专家怎么说~~

　　中日医院药学部内分泌专科临床药师邓昂

　　实际上非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指非饮酒相关引发肝脂质沉积，存在肝脂肪变的情况。NAFLD可能是肝硬化的一个重要原因，也是肝硬化的高危因素。NAFLD可细分为非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。这两者以是否存在明显炎症证据的肝脂肪变来进行区分。NAFLD的脂肪变性无明显炎症证据；而NASH则是存在肝脏炎症的肝脂肪变，且无法与酒精性脂肪性肝炎区分，仅能从患者饮酒史来进行判别。

　　之所以2型糖尿病（T2DM）患者容易让人联想到肝损伤、脂肪肝等情况，是因为T2DM患者往往存在肥胖、血脂异常、脂肪肝等胰岛素抵抗背景；NAFLD的主要危险因素也是肥胖及糖尿病；肥胖人群中NAFLD的患病率高达80%~90%；糖尿病人群的患病率为30%~50%；高脂血症患者的患病率为90%。此外由于NASH还经常被其他术语，例如脂肪肝肝炎、糖尿病性肝炎、糖尿病伴脂肪肝等表述，因此更容易让不少患者将糖尿病和肝病、肝损伤、脂肪肝等情况绑定在一起联想。临床中肥胖和T2DM与一系列肝脏异常的临床表现相关，大多可以划归为NAFLD的范畴。肥胖、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗及显性糖尿病等代谢综合征显著表现都和NAFLD高患病率相关。NAFLD患者可能出现门冬氨酸氨基转移酶(AST)及丙氨酸氨基转移酶(ALT)轻度或中度升高，但AST和ALT升高时，通常为正常上限的2~5倍，且AST/ALT的比值小于1；此外碱性磷酸酶可能升高至正常值上限的2~3倍。NAFLD也是儿童肝脏疾病的最常见原因，在T2DM儿童中尤为常见。约20%的青少年T2DM患者的血清ALT高至正常值2倍以上。由于未经治疗的NASH可进展为肝纤维化、肝硬化及肝衰竭，因此临床诊断出的T2DM患者仍应积极的采取干预措施。

　　NAFLD患者的治疗中减轻体重是是当前证据最充分且安全有效的方法，因此禁酒、减轻体重等生活方式的干预是必要的措施。NASH的药物选择方面，有证据显示维生素E可以减轻氧化性应激，通过接受维生素E治疗可改善NASH患者的氨基转移酶水平，维生素E400U/d的补充剂量也被应用于临床治疗中，但也有研究显示，维生素E治疗并没有组织学获益，目前维生素E的治疗仅推荐用NASH进展期肝纤维化且不伴糖尿病和冠状动脉疾病的患者人群中。尽管胰岛素增敏剂基于改善胰岛素抵抗，在改善NASH患者的组织学参数方面被证明有效果，在治疗中具有一定的价值，但由于需要长期治疗，且考虑该类药物的肝脏毒性、体重增加心血管风险等情况，并未在临床广泛应用；尽管二甲双胍通过降低肝脏糖异生、刺激肌肉摄取葡萄糖并增加脂肪组织的脂肪酸氧化从而降低血糖，也有研究证实二甲双胍能较好地控制NAFLD患者病情,但部分研究显示二甲双胍不能很好地改善NAFLD患者肝酶学和组织学变化，因此对于二甲双胍在NAFLD中的治疗效果仍然存在一定争议，但由于二甲双胍对于体重和胰岛素抵抗的改善，临床中T2DM合并NAFLD的患者中二甲双胍的使用仍然较为广泛。基于对糖尿病综合治疗角度的考虑，对于合并心血管风险T2DM的患者，最优化糖尿病患者的血糖控制和血脂异常的控制也是必须的，如果相关治疗药物存在潜在的肝脏毒性或肝损伤风险，需要在治疗决策中充分考虑到基础病和患者肝功能的情况。

　　对已经出现肝损伤/肝酶异常的T2DM患者，磺脲类降糖药物由于经肝脏代谢，需要谨慎评估患者肝功能状态，对轻度肝功能不全者从小剂量起始治疗，根据血糖控制情况，逐渐调整，对于严重的肝功能异常，不推荐使用。对于非磺脲类促泌剂，如那格列奈，在轻至中度肝功能不全者用药无需调整剂量；而瑞格列奈则需要相对谨慎使用，并需要密切关注血糖波动情况。对于轻度的肝酶异常情况，二甲双胍并非禁忌，但是肝炎、肝硬化患者的乳酸酸中毒风险增加，此时需要禁用。建议开始二甲双胍治疗前检测基线ALT和AST。如果肝酶水平超过正常上限的2.5倍，应该继续或开始使用胰岛素治疗，不推荐二甲双胍治疗，并且每3~6个月应复测肝酶水平，评估肝功能。

　　尽管阿卡波糖相关的肝损伤报道较少，且阿卡波糖所致肝功能损害的机制仍未明确，但有研究认为其发病机制可能给和药物与细胞蛋白质共价结合后形成新加合物，作为免疫靶点引发免疫反应，导致细胞膜破坏和细胞死亡，或抑制药物代谢的细胞通路等所致，因此轻度的肝功异常并非其禁忌，但是肝硬化则是阿卡波糖的治疗禁忌。在治疗期间若出现肝酶升高，尤其是持续升高，则需减量或中断治疗。对于伏格列波糖和肝毒性的相关研究尚未有明确结论，但考虑到由于有上市后出现暴发性肝炎的报道，故应充分观察，出现异常时应进行停止给药等适当处理。

　　尽管上市后研究关于二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂的肝损伤报道不常见，但在维格列汀和阿格列汀使用者中已有肝功能异常、肝酶升高、肝炎的报道。建议开始使用维格列汀及阿格列汀前检测肝功能，并且在治疗的第1年里每3个月检测一次。如果AST和/或ALT持续处于正常上限的3倍或以上，则应停药。

　　综上情况，尽管T2DM伴NAFLD的情况在临床多见，但大多数的肝功异常患者并非出于严重的肝损伤状态，T2DM常规的药物治疗在轻中度肝功异常患者中大多并非绝对禁忌，但是对于接受初始治疗的患者仍应关注肝功能情况，需要完善相关的检查，排除药物治疗的肝损伤风险。如果对于轻到中度肝功能不全的患者，应根据具体药物的药代动力学特点、治疗中肝损伤风险、患者治疗需求的综合考虑，权衡利弊优选适宜方案，对于严重的肝功能不全患者仍建议优先使用胰岛素治疗。如在药物治疗过程中发现肝功能异常，如AST和/或ALT持续升高，应及时停药，评估患者肝功能异常是否和药物治疗相关联，并进行针对性治疗。