高脂蛋白血症

高脂蛋白血症

(一)发病原因
1.临界高胆固醇血症的病因 人类临界高胆固醇血症的原因除了其基础值偏高外，主要是饮食因素即高胆固醇和高饱和脂肪酸摄入以及热量过多引起的超重，其次包括年龄效应和女性的更年期影响。
(1)基础血浆LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)水平高：这种较高的基础LDL-C是人类临界高胆固醇血症的主要原因之一。为什么人类的基础胆固醇会相对较高?可能是由于人体内胆固醇转化为胆汁酸延缓，肝内胆固醇含量升高，继而抑制LDL受体活性。
(2)饮食胆固醇高：一般西方国家的人群摄入胆固醇量为400mg/d，而低胆固醇人群的摄入量为200mg/d左右。胆固醇摄入量从200mg/d增加为400mg/d，可升高血胆固醇0.13mmol/L(5mg/dl)。其机制可能与肝脏胆固醇含量增加、LDL受体合成减少有关。
(3)饮食饱和脂肪酸高：临界胆固醇升高的一个主要原因是较高的饱和脂肪酸饮食摄入。典型的西方人所摄入的饱和脂肪酸大约为每天总热量的14%，而理想的量应为7%。一般认为饱和脂肪酸摄入量占总热量的14%(即多7%)，可致血胆固醇增高大约0.52mmol/L(20mg/dl)，其中多数为LDL-C。有资料表明，饱和脂肪酸抑制LDL受体活性。虽然其确切的机制尚不清楚，但可能与下列5个方面有关：①抑制胆固醇酯在肝内合成;②促进无活性的非酯化胆固醇转入活性池;③促进调节性氧化类固醇形成;④降低细胞表面LDL受体活性;⑤降低LDL与LDL受体的亲和性。
(4)体重增加：有研究提示血浆胆固醇升高可因体重增加所致。一般认为体重增加，大约可使人体血胆固醇升高0.65mmol/L(25mg/dl)。至少有两种代谢机制可解释这种胆固醇升高：①肥胖促进肝脏输出含Apo B的脂蛋白，继而使LDL生成增加;②肥胖使全身的胆固醇合成增加，引起肝内胆固醇池扩大，因而抑制LDL受体的合成。
有人认为肥胖是血浆胆固醇升高的一个重要因素，其作用尚被低估了。依照体重指数(BMI)将受试者分为6组：A组BMI≤21.0;B组BMI 21.1～23.0;C组BMI 23.1～25.0;D组BMI 25.1～27.0;E组BMI 27.1～30.0;F组BMI>30.0。结果发现，E组的平均血浆胆固醇水平较B组高0.46mmol/L(18mg/dl)。这种体重增高伴随血浆胆固醇水平升高不仅见于男性，也见于女性(包括青年和更年期的女性)。
(5)年龄效应：随着年龄的增加，体重也会增加。但是，依年龄增加而伴随的胆固醇升高并非全是体重增加所致。有人发现老年人的LDL受体活性减退，LDL分解代谢率降低，也是年龄效应的原因。老年人LDL受体活性减退的机制尚不清楚，可能是由于随着年龄的增加，胆汁酸合成减少，使肝内胆固醇含量增加，进一步抑制LDL受体的活性。现有资料表明，除体重因素外，年龄本身可使血浆胆固醇增加0.78mmol/L(30mg/dl)左右。
(6)绝经后妇女：在45～50岁前，女性的血胆固醇低于男性，随后则会高于男性。这种绝经后胆固醇水平升高很可能是由于体内雌激素减少所致。已知在人类和动物雌激素能增加LDL受体的活性。美国妇女绝经后总胆固醇可增高大约0.52mmol/L(20mg/dl)。
(7)其他因素：除上述引起临界高胆固醇血症的因素之外，尚有一些其他的因素也可造成在某些相同的环境下部分个体的血浆胆固醇水平偏高。这些因素包括个体的胆固醇吸收率、合成率、肝脏胆汁分泌率以及体内LDL分解代谢率差异等。这可能与个体间某些遗传基因变异有关。已知Apo E的基因型和Apo AⅣ多态性等均可影响个体间对食物胆固醇吸收率的不同。
2.轻度高胆固醇血症的病因 轻度高胆固醇血症是指血浆TC(胆固醇)浓度为6.21～7.49mmol/L(240～289mg/dl)或LDL 4.15～5.41mmol/L(160～209mg/dl)。大多数轻度高胆固醇血症的病人，可能是由于上述临界高胆固醇血症的原因所致，同时合并有遗传基因的异常。由于异常基因的存在，使体内LDL分解代谢速率降低，LDL合成增加或LDL结构改变。但是，在大多数情况下，尚未能在分子水平上完全认识这些异常的遗传基因。基于脂蛋白动力学研究结果，已知有几种异常能引起轻度高胆固醇血症。
(1)LDL清除率低下：LDL体内更新代谢研究揭示，某些原发性轻度高胆固醇血症的病人，与临界性高胆固醇血症相比较，有LDL清除异常性低下。其可能的原因有两种：①LDL受体活性受抑制，即较临界性高胆固醇血症患者更低下;②另一部分病人则可能有LDL颗粒与其受体结合能力差。
家族性Apo B100(载脂蛋白B100)缺陷是目前已知引起LDL在体内分解代谢缓慢的原因之一。而在家族性Apo B100缺陷中，现已鉴定的异常有Apo B3500，是该载脂蛋白的第3500位上的谷胺酰胺被精氨酸所替代，引起所谓的“B3500缺陷”。其他Apo B缺陷尚待澄清。
(2)LDL输出增加：轻度高胆固醇血症的另一个原因是LDL产生过多，即VLDL(极低密度脂蛋白)转变成LDL增加。有3种可能的机制与其有关：①LDL受体活性下降。当LDL受体活性下降时，VLDL颗粒经LDL受体分解代谢减少，因而过多的VLDL转化为LDL。②肝脏产生过多含Apo B(载脂蛋白B)脂蛋白。在这种情况下，LDL的分解代谢率并无显著下降，属基本正常或轻度下降。③VLDL颗粒自身的缺陷。这可使VLDL颗粒(或其残核)经肝脏直接清除减少。在这种情况下，LDL受体清除LDL是增高的。这是由于LDL受体因VLDL负荷减少所致，LDL分解代谢率相对较高。虽然如此，由于VLDL颗粒的缺陷，仍能引起LDL浓度增加。因为在正常情况下，VLDL颗粒与LDL颗粒相比较，VLDL与受体的亲和力大于LDL。所以，经受体途径分解代谢LDL颗粒的速度相对较VLDL缓慢。
已有报道，在家族性混合型高脂血症时，LDL-Apo B产生过多，这种情况可称为“高载脂蛋白B血症”(Hypelipo B)。其特征为LDL颗粒中胆固醇与Apo B的比例低下(<1.25)。
(3)LDL富含胆固醇酯：LDL-C水平从临界状态上升为轻度升高的最后一个原因是LDL颗粒富含胆固醇酯。这种情况则会伴有LDL胆固醇与Apo B比例增加。多数轻度高胆固醇血症者，其LDL-C/Apo B比例(1.62)均高于临界高胆固醇血症者(1.42)。引起LDL颗粒富含胆固醇酯的机制尚不清楚，很可能与下列影响LDL胆固醇酯含量诸因素有关：①卵磷脂胆固醇酰基转移酶;②胆固醇酯转移蛋白的活性;③LDL在血循环中生存时间;④新分泌的脂蛋白胆固醇的含量。在大多数情况下，LDL颗粒虽富含胆固醇酯，但LDL-Apo B水平则正常。所以，LDL颗粒富含胆固醇酯可能是因胆固醇代谢的某一阶段有障碍所致。以往对于LDL颗粒富含胆固醇酯所致的轻度高胆固醇血症尚未引起重视。然而这种情况在西方人群的轻度高胆固醇血症者中又是较常见的原因。
3.重度高胆固醇血症的原因 重度高胆固醇血症是指血浆胆固醇浓度超过7.51mmol/L(290mg/dl)或LDL-C>5.44mmol/L(210mg/dl)。重度高胆固醇血症的最好例子是杂合子型家族性高胆固醇血症(FH)。在一般人群中，杂合子型FH的发病率为1/500，而重度高胆固醇血症在成人中则为5/100。显然，许多重度高胆固醇血症是由于其他基因异常所致。
在绝大多数情况下，重度高胆固醇血症是下列多种因素共同所致：LDL分解代谢减低，LDL产生增加，LDL-Apo B代谢缺陷，LDL颗粒富含胆固醇酯。另外还有上述引起临界高胆固醇血症的原因。由此可见，大多数重度高胆固醇血症很可能是多基因缺陷与环境因素的相互作用所致。
4.高三酰甘油血症的病因 血浆中乳糜微粒(CM)的三酰甘油含量达90%左右，极低密度脂蛋白(VLDL)中三酰甘油含量也达60%～65%，因而这两类脂蛋白统称为富含三酰甘油的脂蛋白。也就是说，血浆三酰甘油浓度升高实际上是反映了CM和(或)VLDL浓度升高。凡引起血浆中CM和(或)VLDL升高的原因均可导致高三酰甘油血症。
1)继发性高三酰甘油血症：许多代谢性疾病、某些疾病状态、激素和药物等都可引起高三酰甘油血症，这种情况一般称为继发性高三酰甘油血症。
2)营养因素：许多营养因素均可引起血浆三酰甘油水平升高。大量摄入单糖亦可引起血浆三酰甘油水平升高，这可能与伴发的胰岛素抵抗有关;也可能是由于单糖可改变VLDL的结构，而影响其清除速度。
饮食的结构也对血浆三酰甘油水平升高有影响。我国人群的膳食是以高糖低脂为特点。有调查表明，糖占总热量的76%～79%，脂肪仅占8.4%～lO.6%，而高脂血症的发生率达11%。以内源性高三酰甘油血浆为最多见。有研究结果提示，进食糖量的比例过高，引起血糖升高，刺激胰岛素分泌增加，出现高胰岛素血症。后者可促进肝脏合成三酰甘油和VLDL增加，因而引起血浆三酰甘油浓度升高。此外，高糖膳食还可诱发Apo CⅢ(载脂蛋白CⅢ)基因表达增加，使血浆Apo CⅢ浓度增高。已知Apo CⅢ是脂蛋白脂酶(LPL)的抑制因子，血浆中Apo CⅢ增高可造成LPL活性降低，继而影响CM和VLDL中三酰甘油的水解，引起高三酰甘油血症。
饮酒对血浆三酰甘油水平也有明显影响。在敏感的个体，即使中等量饮酒亦可引起高三酰甘油血症。酒精可增加体内脂质的合成率，减少氧化脂肪酸的比例，并增加酯化脂肪酸的比例。此外，酒精还可降低LPL的活性，而使三酰甘油分解代谢减慢。
(3)生活方式：习惯于静坐的人血浆三酰甘油浓度比坚持体育锻炼者要高。无论是长期或短期体育锻炼均可降低血浆三酰甘油水平。锻炼尚可增高LPL活性，升高HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)水平特别是HDL2-C水平，并降低肝脂酶(HL)活性。长期坚吸烟也可增加血浆三酰甘油水平。流行病学研究证实，与正常人平均值相比较，吸烟可使血浆三酰甘油水平升高9.1%。然而戒烟后多数人有暂时性体重增加，这可能与脂肪组织中LPL活性短暂上升有关，此时应注意控制体重，以防体重增加而成三酰甘油浓度升高。
(4)基因异常所致血浆三酰甘油水平升高：
①CM和VLDL装配的基因异常：人类血浆Apo B包括两种，即Apo B48和Apo Bl00，这两种Apo B异构蛋白是通过Apo B mRNA的单一剪接机制合成。Apo B100出现在LDL中，通过肝脏以VLDL形式分泌。而Apo B48则在肠道中合成，并以CM的形式分泌。由于Apo B在剪接过程中有基因缺陷，造成CM和VLDL的装配异常，由此而引致这两种脂蛋白A的代谢异常。
②LPL和Apo CⅡ(载脂蛋白CⅡ)基因异常：血浆CM和VLDL中的三酰甘油有效地水解需要LPL和它的复合因子Apo C参与。LPL和Apo CⅡ的基因缺陷将导致三酰甘油水解障碍，因而引起严重的高三酰甘油血症。部分Apo CⅡ缺陷患者可通过分析肝素化后LPL活性来证实。
③Apo E(载脂蛋白E)基因异常使含有Apo E的脂蛋白代谢障碍，这主要是指CM和VLDL。CM(乳糜微粒)的残粒是通过Apo E与LDL受体相关蛋白结合而进行分解代谢，而VLDL则是通过Apo E与LDL受体结合而进行代谢。Apo E基因有3个常见的等位基因即EⅡ、EⅢ和EⅣ，Apo EⅡ是一种少见的变异，由于EⅡ与上述两种受体的结合力都差，因而造成CM和VLDL残粒的分解代谢障碍。所以Apo EⅡ等位基因携带者血浆中CM和VLDL残粒浓度增加，因而常有高三酰甘油血症。