脂蛋白肾小球病

脂蛋白肾小球病

(一)发病原因
遗传学研究表明，本病呈常染色体隐性遗传。
(二)发病机制
脂蛋白肾小球病的发病机制尚未完全阐明，多数认为与脂质代谢异常有关。现已知道，脂代谢异常会促发肾小球损伤;而肾小球病变也会影响到脂质代谢。许多全身性疾病(包括罕见的Fabry病、Nieman Pick及Gaucher病)会使肾内脂质沉积增加，相当常见的是肾内脂质沉着是继发于肾病综合征，高脂血症是其特征性的表现，因为肾病综合征经过有效的治疗而使血浆脂质正常化，这种情况下高脂血症是肾脏疾病的后果。
脂蛋白代谢的主要途径是其受体的代谢途径。载脂蛋白是受体识别脂蛋白的信号和标志，其中apo E又是最主要的载脂蛋白的成分之一。Apo E既能结合乳糜微粒残基受体，又能结合低密度脂蛋白受体，因此apo E成为影响血脂水平的重要因素。目前研究发现，不同基因表现型的apoE，其受体结合活性不同，因此这些具有不同受体活性的apo E异构体将可能影响到血脂的代谢。例如，含E4/4基因表现型机体，apo E受体结合活性明显增强，对乳糜微粒残基的清除速度加快，血脂水平降低;家族性Ⅲ型高脂蛋白血症的apo E基因表现型为纯合子apoE2/2，这种apo E异构体存在与脂蛋白受体结合能力的缺陷，因而脂蛋白代谢障碍，血浆脂质水平升高。本病的apo E基因表现型杂合子apoE2/2为主，故认为这种异构体也存在着与脂蛋白受体结合能力缺陷而致血浆脂蛋白水平升高。本病与家族性Ⅲ型高脂血症有许多相似之处：血浆总胆固醇、三酰甘油以及apo E水平均升高，电泳显示前β脂蛋白带增宽，有肾病综合征的表现等。但后者有早发动脉粥样硬化的倾向，常出现黄色瘤，易发生间歇性跛行，有高尿酸血症等。这些临床表现在脂蛋白肾小球病则不出现，说明有相异之处。通过对apo E基因表现型的研究推测，含E2的杂合子可能有产生脂蛋白肾小球病的倾向。
另有学者从apo E异构体氨基酸分析发现这些异构体的一级结构不同，从而推测是否由于氨基酸的更换，影响到载脂蛋白结构以至影响到脂蛋白的结构，从而容易在肾小球内沉积，直接造成肾小球的损伤。例如，有人发现apo E3含1个半胱氨酸、apo E4不含半胱氨酸、apo E2含有2个半胱氨酸却比apo E3少1个精氨酸，正是由于半胱氨酸/精氨酸的交换，反映了它们之间所带电荷的差异。而肾小球基底膜总是带阴电荷占优势，推测apo E2易与基底膜结合而不易从毛细血管清除而致本病的发生。
Oikawa等还发现3例脂蛋白肾小球病患者apo E异构体比较特殊，其145位精氨酸被脯氨酸所取代，以地名(仙台)来命名这种异物体，称为apo E仙台即apo E Sendai。由于脯氨酸结构中的氮原子在刚性的五元环中，它所形成的肽键氮原子上没有氢所以不可能形成氢键。一般认为凡是肽链中出现脯氨酸残基的部位，肽链走向转折，不能形成α-螺旋，所以脯氨酸是α-螺旋的“杀手”。在apo E Sendai，由于脯氨酸破坏了apo E蛋白的螺旋结构，产生整个或局部畸变，进一步在肾小球内沉积浓集，引起肾小球病变。
由上可见，脂蛋白肾小球的发病机制方面的研究热点主要集中在apo E的基因表现型与脂蛋白代谢的关系以及apo E异构体氨基酸一级结构的改变而导致球蛋白结构畸变的致病作用问题。而Watanabe等提出脂蛋白肾病的原位发病机制。Saito等通过电镜观察也发现，脂蛋白的沉着起初发生在肾小球系膜，过量的脂蛋白物质可突入肾小球毛细血管腔，形成脂蛋白血栓。脂蛋白血栓内的成分取决于患者各种脂质的成分及含量。An Hang Yang等人则认为基因表现型在脂蛋白肾小球病的发病机制中并不十分重要，毛细血管局部环境的改变可能在本病的发生上更为重要。他们应用抗氧化剂普罗布考(Probucol，丙丁酚)治疗本病有效，故推测脂蛋白沉着可能与肾小球毛细血管局部环境异常及前氧化状态有关。有关脂蛋白肾小球病的确切发病机制尚需深入研究。