强直性脊柱炎异位骨化机制研究进展

　　强直性脊柱炎（AS）是一种与人类白细胞抗原B27相关的慢性炎性脊柱关节病，确切发病机制不明，早期表现为炎性下腰背痛及晨僵，晚期典型表现为椎体方形变、韧带钙化、脊柱“竹节样”变等脊柱强直畸形，活动受限，甚则残废。其中脊柱周围韧带、关节囊等组织纤维化及异位骨化，是导致脊柱和关节强直致残的直接原因。研究异位骨化机制，对提高AS临床疗效及预防残疾具有重要临床意义。本文对AS异位骨化机制进行文献综述。

　　1、AS的异位骨化

　　在人体中，骨的稳态是通过破骨细胞和成骨细胞之间的平衡来维持，一旦平衡被打破，便可能会产生各种骨病。当各种因素导致骨损伤后，再生和修复系统被激活，局限在骨组织内的再生或重塑称作正位性骨形成，而局限在软组织中的骨形成称为异位性骨形成，也称异位骨化。异位骨化是一种病理性的骨形成，常见于关节和关节外组织，分为骨连续和骨非连续，最终发展致使关节结构破坏，功能丧失。

　　AS最初的损害部位是椎间盘和纤维环，韧带骨赘顺着前纵韧带形成并连接椎间的间隙，最终导致脊柱僵直。目前认为骨赘形成的起点是关节应激反应。当炎症破坏AS脊柱关节时，应激系统被激活，促使韧带成纤维细胞分化为成骨细胞，产生骨基质，促进羟基磷灰石结晶沉淀，诱导骨形成，构建新的骨结构。但是这种随炎症启动的异位骨化并不随着炎症的消失而终止，提示异位骨化是一个不依赖于炎症而独立发展的病理过程。在对大量非甾体消炎药及肿瘤坏死因子拮抗剂的抗炎治疗研究中，并未发现有效的循证医学证据证明抑制炎症能阻断异位骨化的进展，间接证明了炎症与异位骨化是两个独立的病理过程。

　　2、AS异位骨化相关基因

　　研究表明除HLA-B27外，还有多种基因与AS骨化相关联，如LRP5、ANTXR2、PTGER4、ANKH等。目前已发现LRP5受体通过调节Wnt信号通路并促进成骨细胞分化从而影响新骨的形成。而ANTXR2基因又通过与LRP5受体相互作用影响Wnt信号通路。PTGER4编码PGE2的EP4受体通过信号传递增加成骨细胞和破骨细胞活性从而影响新骨形成。ANKH调节细胞外无机焦磷酸运转和合成，ANKH一旦发生变异会使细胞外无机焦磷酸水平降低，导致异位羟基磷灰石结晶沉积，引起异位骨化。多种骨形成相关基因的异常表达，提示AS不只是脊柱、关节的炎性疾病，同时也是一种骨代谢异常性疾病。

　　3、AS异位骨化相关细胞因子

　　在AS 的异位骨化过程中，多种细胞因子直接或者间接参与了骨形成发生及发展的调节。目前研究比较明确的有Noggin蛋白、DKK、转化生长因子-β、骨形态发生蛋白、碳酸酐酶1、血管内皮生长因子、结缔组织生长因子等。

　　Noggin

　　Noggin是由人类NOG基因编码的一种二聚体糖蛋白，通过与转化生长因子超家族的配体结合，从而阻断其与相应受体结合，抑制骨代谢信号传导，减少新骨形成。目前Noggin蛋白的研究重点是对骨形态发生蛋白（BMP）的抑制作用，通过影响AS骨代谢的信号通路，使成熟状态的成骨细胞凋亡，抑制骨赘形成。体外研究结果显示Noggin蛋白使BMP-2诱导的人类成骨细胞钙沉积减少，碱性磷酸酶活性显著降低，成骨细胞基因、骨桥蛋白、骨钙素等相关因子水平均降低。

　　DKK-1

　　Dickkopf-1（DKK-1）是一种分泌蛋白，是骨代谢信号通路的抑制因子，通过与低密度脂蛋白相关蛋白5/6（LRP5/6）、Kremen1/2形成三聚体，减少细胞膜上信号传导所需的受体数量，快速阻断信号向胞内传递，进而减少骨形成。有研究表明高水平的DKK-1是避免骨赘形成的保护因素。

　　TGF-β

　　转化生长因子-β是一组调节细胞生长和分化的细胞因子，具有使正常成纤维细胞的表型发生转化的能力。在AS的异位骨化过程中，其促进成纤维细胞向成骨细胞转换，使骨细胞增殖分化、促进骨形成。同时TGF-β能上调韧带细胞结缔组织生长因子（CTGF）的表达，间接促进成骨分化。

　　BMP

　　骨形态发生蛋白（BMP）是发现的第一个能够诱导异位骨化的蛋白，是骨形成的重要活性物质。BMP具有诱导成骨和促进成骨细胞分化的能力，能够诱导间充质细胞和成纤维细胞转化为不可逆的骨系细胞。在 BMP 家族中，BMP-2是活性最强且能单独诱导成骨的因子。BMP-2在骨形成早期使未分化的间质细胞向骨形成中心聚集，使成纤维细胞、成肌细胞和骨髓的基细胞分化为骨系细胞。BMP在骨骼以外部位诱导产生软骨和骨组织，最终形成异位骨化。

　　CA1

　　碳酸酐酶1（CA1）在生物矿化和新骨形成方面起到一定作用，相关体外试验表明[12]CA1可促进钙的沉积导致新骨形成。其机制[13]是CA1可水化二氧化碳，生成碳酸氢根，碳酸氢根与钙离子结合，产生碳酸钙沉淀，从而加速骨钙化过程。有研究表明，在使用CA抑制剂醋甲唑胺治疗后，AS患者的异位骨形成在影像学上有改善，表现为关节面较前清晰，异常的钙沉积减少。

　　VEGF

　　血管内皮生长因子（VEGF）有促进成骨作用。VEGF与血管内皮细胞膜上受体结合，增加细胞内钙离子浓度，促进血管内皮细胞增生和血管生长，生成的血管保证了骨化过程中骨细胞代谢和增殖，从而加速骨赘形成，因此血管增生可看作骨化启动的标志。近年研究表明，低氧可以促进VEGF表达，VEGF高表达促进内皮细胞分泌BMP，BMP诱导未分化的间充质细胞形成软骨细胞，促进新骨形成。

　　CTGF

　　结缔组织生长因子（CTGF）是一种富含半胱氨酸的多肽，能促进细胞外基质合成，参与机体组织修复，在组织纤维化过程中起到重要作用。CTGF能促进软骨增殖分化以及再生、促进软骨细胞外基质合成、修复损伤的软骨。成骨细胞中的TGF-β1能诱导CTGF表达，CTGF过度表达可增加Ⅰ胶原的合成，而胶原是钙盐沉积的基础。