细胞自噬与骨质疏松症相关性

　　骨质疏松症（Osteoporosis）是以骨量下降，骨组织微结构破坏、骨脆性增高及骨折危险性增加为特点的一种全身性骨代谢性疾病。近年来，骨质疏松症发病率呈逐年上升趋势，具有高发病率、高致残率、高医疗费用等特点。据报道全球50岁以上的人群中，约1/3女性及1/5男性患有骨质疏松症；全世界骨质疏松症患者已经超过2亿，而我国骨质疏松症患者多达8400万人，骨质疏松症严重影响了中老年人的生活质量。随着人口老龄化以及人们对生活质量要求的提高，骨质疏松症的防治已引起全球的广泛关注。

　　骨质疏松症分为原发性、继发性和特发性三类，本病可发生于不同性别和各年龄段。其中，原发性骨质疏松症最为常见，包括绝经后骨质疏松症（I型）和老年性骨质疏松症(II型)。I型一般发生在女性绝经后5~10 年内，II型一般指70岁后发生的骨质疏松症。骨质疏松症由多种因素所致，它的基本病理机理是骨代谢过程中骨吸收和骨形成的藕联出现缺陷，导致人体内的钙磷代谢不平衡，使骨密度逐渐降低而引起的临床症状。尽管对骨质疏松症发病机制的研究已取得重大进展，但尚未完全阐明。近来，细胞自噬在骨质疏松症中的作用引起关注。

　　自噬（Autophagy）是真核生物特有的细胞机制，近年来已经成为科学家们关注的热点。研究发现，细胞接受自噬信号（如氧化应激、感染、饥饿、能量需求、细胞器损伤）后，通过单层或双层膜包裹待降解物形成自噬体，与溶酶体结合后形成自噬溶酶体，并进行多种酶的消化及降解，以实现细胞自身的代谢需要和细胞器更新。除此之外，细胞在正常生理条件下也存在基础水平的自噬，这对于维持细胞的自身稳定有重要意义。根据细胞内底物进入溶酶体腔的途径不同，自噬分为分子伴侣介导的自噬、小分子自噬和大分子自噬，其中大分子自噬指的是传统意义上的自噬。自噬不仅是一种细胞自我死亡的方式，也是一种细胞的自我保护机制，在肿瘤、退行性疾病及代谢性疾病中都扮演着重要的角色。

　　研究发现，自噬机制可调节各类骨组织细胞的增殖、分化与凋亡，并参与多种骨类疾病的发生发展。通过调节自噬改变骨组织稳态结构以改善骨类疾病病程，已成为目前研究的热点。研究发现，畸形性骨炎（Paget骨病）患者破骨细胞泛素- 蛋白酶系统和Atg表达水平均有升高，且细胞内与自噬相关的基因发生突变，提示自噬参与Paget骨病的发生发展。自噬机制对于改善软骨损伤和促进软骨组织修复也起着重要作用，给予膝关节骨关节炎大鼠雷帕霉素干预治疗后，发现LC3表达明显升高，软骨退变程度明显下降。

　　人类全基因组关联研究发现，自噬相关基因同身高及骨密度等密切相关。自噬广泛参与并调节骨组织代谢，在骨形成与骨吸收过程中发挥重要作用。

　　（1）自噬与成骨细胞：成骨细胞自噬参与矿化过程及骨内环境稳定，抑制成骨细胞自噬有利于破骨细胞形成。在NBR1基因敲除的大鼠，其骨密度和骨含量均随年龄增长而明显升高；体外实验研究进一步发现，NBR1基因缺失的成骨细胞活性及分化能力均明显增强。将雷帕霉素作用于成骨细胞，结果发现成骨细胞分化水平明显增高。因此，针对成骨细胞分化的自噬调控具体机制及其影响仍有待进一步研究证实。

　　（2）自噬与破骨细胞：研究发现，自噬对破骨细胞活性及功能有一定的调节作用。如p62发生突变时，可引起破骨细胞体积增大、细胞核数目增多及细胞活性升高等改变。向大鼠腹腔注射雷帕霉素后发现，大鼠骨组织内破骨细胞数目减少，骨吸收下降，提示破骨细胞自噬水平提高会对其活性及分化过程起负向调节作用。

　　研究证实，自噬与老年性骨质疏松症、绝经后骨质疏松症以及糖皮质激素等药物相关性骨质疏松症均密切相关。

　　1、老年性骨质疏松症与自噬

　　近年来，科学家们在细胞分子生物学方面取得了新突破。大部分研究者认为老年性骨质疏松症与自噬水平降低有关。Hubbard等发现，机体自噬水平随着年龄增长逐渐降低，成年大鼠体内骨细胞自噬水平明显低于幼年大鼠，且这种伴随年龄增长自噬水平逐渐降低的骨细胞自噬现象与老年性骨质疏松症密切相关。Chen等研究进一步发现，随着年龄增长，活性氧（ROS）产生增加，骨细胞自噬活性下降，从而导致老年性骨质疏松症。选择3、9、24个月月龄的雄性SD大鼠（分别代表青年、成年、老年）模拟男性年龄相关的骨量丢失。结果，24个月雄性SD大鼠骨小梁数量、骨密度、骨质量、血清ost及自噬标志物均降低。提示骨细胞自噬与衰老性骨质疏松存在相关性，骨细胞自噬降低独立于细胞凋亡，可能参与衰老性骨质疏松。然而，也有个别研究者认为，年龄相关骨丢失和骨质疏松与自噬水平增高有关。

　　2、绝经后骨质疏松与自噬

　　绝经后骨质疏松症也与自噬密切相关。去势诱导骨质疏松的大鼠，通过抑制自噬，破骨细胞分化和破骨形成受到抑制，从而减轻骨丢失。另一项研究发现，去势小鼠破骨细胞自噬活性高，氯喹通过阻止TNF 受体相关受体3（TRAF3）降解，从而减少去势诱导骨质疏松小鼠的破骨形成。这提示抑制破骨细胞自噬活性可改善骨质疏松。然而，我们前期的研究发现，去势骨质疏松症大鼠，自噬功能降低，而给予雌激素治疗一段时间后，其自噬功能明显改善，提示自噬功能的改变可能是引起骨代谢的改变的机制之一。

　　3、糖皮质激素与自噬

　　糖皮质激素可引起继发性骨质疏松，也有研究发现自噬在糖皮质激素等药物相关性骨质疏松症中发挥了重要的作用。有项研究加入自噬的抑制剂-3-甲基腺嘌呤，在糖皮质激素导致的继发性骨质疏松模型小鼠中加入自噬抑制剂，发现成骨的增殖减少，而凋亡增加。糖皮质激素诱导骨细胞自噬，呈剂量依赖性影响破骨细胞形成及功能，抑制自噬，从而抑制破骨细胞分化和破骨形成，保护糖皮质激素引起的骨丢失。因此，抑制自噬有可能成为糖皮质激素引起骨质疏松症的治疗靶点。

　　综上所述，目前对自噬在骨质疏松症中作用机制的研究尚处于初级阶段，自噬对骨质疏松症的确切影响仍存在诸多争议。自噬机制在骨质疏松症中如何进行信号转导及调控，如何对细胞结构和疾病产生影响等，仍有待进一步探究。自噬伴随骨组织细胞生长发育及生理病理过程，相信随着自噬与骨细胞相关性研究的不断深入，它将成为治疗骨质疏松症的有效靶点，为患者带来希望和曙光。