为什么吸烟是引发肺癌的元凶？ 看了你就懂了

　　人们一般将吸烟视为引发肺癌的重要因素之一。但长期以来，人们只能从外在的观察推知吸烟人群患肺癌几率比不吸烟人群约高出20倍，但其内在原理并不清楚。近日发表在《自然》杂志的一项研究则破解了这个谜题。

　　观察对比

　　吸烟越多，患肺癌几率越高

　　1938年，约翰?霍普金斯大学一位生物学教授对6813人作了调查，发现不抽烟者中活过60岁的占66%，而嗜烟者中只有46%的人活过60岁。这个疑问以及小范围的调查表明，人们已经对日益壮大的“瘾君子”群体开始产生了忧虑，但由于缺乏权威性的临床证据，吸烟的危害性还远远没有引起人们的重视。

　　如今人们已经普遍认为，长期吸烟将减少寿命。

　　1947年，英国医学研究委员会发现，英国民众的肺癌病死率比25年前提高了15倍。这一现象引起了医学界的广泛关注。一时争论四起，当时关于吸烟导致肺癌的说法占了很大的比重。于是，英国医学研究会委托生物统计学家布拉德福德?希尔作一项调查，用来证明吸烟可以导致肺癌。

　　希尔设计了一个巧妙的方案，从伦敦的医院里找出649例肺癌患者和649例情况相似的其他病人。然后逐个登记两组人员的吸烟史，做成一个详细的统计表。

　　结果发现，虽然两组人员中吸烟的人数大致相等，但肺癌患者中有4.9%的人每天的吸烟量都在50支以上；而另一组患者中只有2%的人每天吸同样数量的烟。这一对照分析初步揭示了吸烟越多，患肺癌的几率越高的事实。

　　随着试验次数的增多，吸烟增加肺癌发病率的观点得到越来越多人的认同。

　　1950年，希尔把这个试验结果发表在了《英国医学杂志》上。而后，越来越多的专家和媒体将吸烟与肿瘤尤其是肺癌联系起来。大量观察发现，吸烟者比不吸烟者患肺癌几率高出20倍左右。学者kubik报告称，40岁至60岁重度吸烟者比不吸烟者大50倍。

　　吸烟导致肺细胞

　　1年累积150个额外突变

　　尽管大量观察证明，吸烟与肺癌有着密切关联，世界卫生组织预计，本世纪会有超过10亿人死于吸烟。但很多烟民对此认同度并不高。为了进一步了解吸烟与肺癌的内在联系，近日，科学家们研究了吸烟对身体不同器官所造成的灾难性的基因损伤，鉴定出了吸烟导致突变背后多种不同的机制。

　　来自英国WellcomeTrustSanger研究所、美国LosAlamos国家实验室等机构的科学家们首次对与吸烟相关的癌症DNA进行了综合分析，研究了超过5000个肿瘤（来自17种不同的癌症类型）的体细胞突变和DNA甲基化，对吸烟者和从不吸烟的患者的肿瘤进行了比较。

　　研究发现，不吸烟或偶尔吸烟者的肺癌基因平均突变数是18个，最多也仅是22个，而长期吸烟者的平均基因突变数是209个，最多的一个吸烟病人高达1363个。

　　他们在吸烟者的DNA中发现了DNA损伤特定的分子指纹——称为突变标签（mutationalsignature），并且统计了在不同的肿瘤中会出现多少这些特定的突变。

　　科学家小组发现，平均来说，每天吸一包烟会导致每个肺细胞（eachlungcell）每年出现150个突变。这也解释了为什么吸烟者患肺癌的风险会更高。

　　他们在吸烟者的DNA中发现了DNA损伤特定的分子指纹——称为突变标签（mutationalsignature），并且统计了在不同的肿瘤中会出现多少这些特定的突变。

　　肺癌中最重要的“驱动突变”基因有3个：KRAS，EGFR和ALK，吸烟者肺癌中主要是KRAS突变，而不吸烟者肺癌则主要是EGFR和ALK突变。针对EGFR和ALK突变，近几年已开发出了多种疗效很好的新型靶向药物治疗，而KRAS突变目前没有特效药。这意味着吸烟者肺癌更加难以治疗。

　　该研究的第一作者LudmilAlexandrov博士说：“之前，有大量的流行病学证据表明吸烟与肺癌的关联，但现在，我们能够真正的观察和量化吸烟导致的DNA中的分子变化。”

　　当然，《自然》杂志上的这一研究并不是吸烟影响DNA的唯一证据。今年9月，发表在Circulation:CardiovascularGenetics上的一项研究，科学家们对来自16000人的血液样本进行了研究，比较了吸烟者（包括戒烟者）的DNA甲基化修饰。

　　香烟的烟雾中含有超过50种强烈致癌物，它不断导致肺细胞损伤、死亡，干细胞则本能分裂修复，任何一次干细胞的生长分裂都有产生突变的可能性，这种长期的破坏-修复循环会积累大量的基因突变。

　　结果显示，与不吸烟者相比，超7000个基因存在与吸烟相关的DNA甲基化修饰，数量约占人类基因组的1/3。重要的是，即便戒烟，这些修饰依然会存在。虽然大多数被“修改”的基因会在戒烟5年内“恢复”，但是仍然有一些被修饰的基因在戒烟30年后，依然留有香烟的“烙印”。